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具有形状记忆效应的多功能骨组织工程支架的构建研究

包敏  
【摘要】:可生物降解的形状记忆聚合物(SMPs)是一类新型功能高分子材料。将这类材料应用于骨组织修复时,除了可以实现微创植入和生物降解,还能在应用中持续施加生物力学刺激,提高对骨缺损的修复和再生功效。近年来,电纺丝(Electrospinning)被广泛用于制备具有高比表面积和孔隙率的纳米纤维支架,与传统的其他形式的组织工程支架相比,电纺纳米纤维支架具有高度仿生天然细胞外基质(ECM)的结构和可为细胞提供理想的生存微环境的优点。然而,目前关于利用SMPs结合电纺丝技术制备具有纳米纤维结构的支架并研究其对成骨细胞生长行为研究的报道还很少,对仿生纳米纤维的形状回复效应及用于骨缺损(如骨钉孔)修复时的功效的认识也还十分有限。 本文首先利用一种新型的形状记忆高分子聚乳酸-聚三甲基碳酸酯(PDLLA-TMC,简写成PLMC),通过电纺丝技术制备具有纳米纤维结构的SMP电纺膜,并评估该多功能纤维支架的成骨能力。研究取得了如下结果:PLMC电纺膜拥有良好的纤维形貌,随着PLMC中的DLLA:TMC比例(从5:5,7:3,8:2到9:1)的升高,纤维直径从1500nm下降为700nm,而玻璃化转变温度即该SMP电纺膜的形状回复温度从19.2℃升高到44.2℃,温度变化范围很适合应用于人体内部。形状记忆测试表明,PLMC电纺膜拥有较好的形状记忆效应,其形状固定率和形状回复率分别超过94%和98%。形状记忆效果演示显示,基于PLMC纳米纤维的2-D和3-D结构均表现了很快的形状回复速率(在39℃完全回复仅需要大约10s)。成骨细胞在该SMP电纺膜上的增殖良好,同时这种具有形状记忆效应的PLMC纳米纤维支架能较好地促进成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)表达和矿化。 基于上面的研究结果,本研究接着在PLMC纳米纤维中引入具有卓越生物相容性和骨传导性的羟基磷灰石(HAp),制备PLMC/HAp复合纳米纤维支架,评估HAp的引入对PLMC形状记忆效应及成骨性能的影响。研究取得了如下结果:在低含量时,HAp能较好地在PLMC纳米纤维中分散,但当HAp和PLMC的质量比超过2:8时,会出现HAp纳米颗粒的团聚。HAp的引入能够一定程度上提高PLMC纳米纤维的热稳定性和力学强度,通过调节HAp的含量,可以使玻璃化转变温度在45.7-51.5℃的范围内波动,而最大断裂强度增加5倍左右。值得注意的是,引入HAp也能使PLMC纳米纤维的形状回复力增加,这对于形状记忆材料应用于人体内部时施加力学刺激具有重要意义。细胞实验表明,HAp的引入能够促进成骨细胞在PLMC纳米纤维膜上的增殖,并且促进成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)表达和成骨矿化,显示出用于体内骨缺损修复的潜力。 最后,针对现在普遍利用热刺激来激发SMPs的形状记忆效应的不足,本研究初步探索了采用超声作为一种远程控制手段,来实现在利用超声使载药支架进行形状回复的同时,也具有随意(On-demand)控制释放药物的可行性。为此,我们利用水包油包水双乳化法(Double emulsion)制备出载有模式药物溶菌酶(Lyz)的经壳聚糖(CTS)修饰的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)微球,并利用低温微球焙烧方法制备出直径为5mm的圆柱形3-D支架。然后利用高强度聚焦超声协同控制这种3-D支架的形状回复和药物释放效应。研究取得如下结果:通过在PLGA微球表面修饰不同含量的CTS,可以使微球的相转变温度Ttrans在45到50℃之间调节,同时也能一定程度上影响这种3-D支架的形状回复率。形状记忆和药物释放测试证明了超声能够控制形状回复过程,并且同时控制Lyz从支架中释放,实现脉冲给药模式。另外,通过调节超声的强度和时间可以调节药物释放和形状回复速率。对这种基于微球的3-D支架在超声前后的压缩力学测试表明,支架的压缩性能和松质骨相当。降解试验表明CTS的引入能够有效地中和PLGA降解后的酸性产物。本部分工作为今后开展载药的仿生复合纳米纤维PLMC/HAp用于超声介导的骨缺损(如骨钉孔)修复工作奠定了基础。


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