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高尿酸血症的代谢组学研究及尿酸性肾损伤动物模型的构建

王凯  
【摘要】:高尿酸血症是当尿酸生成过多或排泄减少时所致的一种代谢性疾病,其发病率呈逐年上升的趋势。高尿酸血症与痛风、肾功能障碍、心血管疾病、高血压、高血脂症、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合症密切相关。代谢组学作为一种系统生物学,关注体内内源性小分子的变化规律,常被用来研究疾病的发病机制、筛选疾病早期标志物和阐释中药的药理活性等,在研究代谢性疾病方面具有独特的优势。高尿酸血症传统观点上往往只被看作是肾功能减退的标志。近年来的研究表明,高尿酸血症在肾病的发生和发展中发挥着重要作用,是独立的危险因素。而西药治疗高尿酸血症在临床实践中所表现出的不良反应,促使人们寻找更好、更安全的降尿酸药物。因此,高尿酸血症及其与肾损伤的关系及如何寻找更有效、更安全的降尿酸药物引起了人们极大的兴趣。中药作为中华民族的瑰宝,在传统实践中自古就有对痛风的治疗。高尿酸血症诱导的尿酸性肾损伤动物模型是研究高尿酸血症与尿酸性肾病的关系,降尿酸药物筛选和药效评价的基础。本研究首先利用代谢组学的方法对尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症进行代谢组学研究。其次通过给药不同剂量、不同给药周期氧嗪酸钾及联合尿酸给药的方法试图构建尿酸性肾损伤模型,为相关问题的研究提供了依据。1.采用不同剂量(250mg/kg、500mg/kg)尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾腹腔注射给药一周。其中高剂量模型组(500mg/kg)成功诱导出高尿酸血症模型。使用UHPLC-Q-TOF/MS的方法对血清样品进行代谢组学的分析,共发现21种差异代谢物,涉及氨基酸代谢、脂质代谢、能量代谢等。2.采用不同剂量(250mg/kg、400mg/kg)氧嗪酸钾灌胃一周。高剂量模型组(400mg/kg)成功诱导出高尿酸血症模型。两个模型组肌酐、尿素氮虽有所增加,但与对照组比没有统计学差异,不能诱导出尿酸性肾损伤模型。3.采用氧嗪酸钾(600mg/kg)灌胃两周、三周。与对照组相比,两模型组尿酸含量均显著升高,有统计学差异,提示高尿酸血症造模成功。两模型组中肌酐、尿素氮均下降,尿素氮均有显著统计学差异,其中三周模型组肌酐有统计学差异。4.采用单独给药氧嗪酸钾与氧嗪酸钾联合不同剂量尿酸给药对比灌胃一周。实验结果表明氧嗪酸钾单独给药及氧嗪酸钾联合低中剂量尿酸(250mg/kg、500mg/kg)给药,与对照组比,尿酸含量虽有升高,但未有统计学差异。灌胃氧嗪酸钾联合高剂量尿酸(1000mg/kg)的高剂量模型组,与对照组相比,尿酸有显著统计学差异,提示高尿酸血症造模成功。但所有的模型组中肌酐、尿素氮与对照组相比没有显著变化。本文中我们利用给药尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾的方法成功诱导出高尿酸血症模型,其中造模方式以灌胃给药较好,灌胃剂量维持在300mg/kg到400mg/kg较好。利用代谢组学的方法对高尿酸血症进行了研究,发现的21种生物标志物,为理解高尿酸血症分子机制及其与其他疾病的相关性,发现疾病早期生物标志物提供了线索。采用单独给药不同剂量、不同给药周期氧嗪酸钾及其联合尿酸给药的方法均不能构建出高尿酸血症诱导的尿酸性肾损伤动物模型,为相关方面的研究提供了思考和借鉴。


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