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体内核仁素—染色质相互作用的功能研究

丛蓉  
【摘要】:核仁除了在核糖体的生物发生过程中起重要的作用外,也对细胞代谢过程的调控也发挥举足轻重的作用,这些细胞代谢过程包括细胞周期调控、调亡、端粒产生等,因此很多核仁蛋白为多功能蛋白。 核仁素是核仁中含量最丰富的非核糖体蛋白之一,自从三十五年前其被发现以来核仁素成为众多研究的焦点。核仁素在RNA聚合酶工转录,前核糖体加工及合成过程中起重要的作用,此外,核仁素也参与DNA代谢、染色质调控,并且是药物开发过程中的一个很好的药靶。 在真核细胞当中,DNA在细胞核里被包装进入核小体形成染色质。细胞进化出一系列机制来克服核小体屏障,这些机制包括DNA甲基化,组蛋白翻译后修饰,组蛋白变异体纳入以及ATP依赖性染色质重塑。 本论文的目的是研究核仁素与染色质的相互作用,揭示核仁素在调控基因表达过程中的机制。 近来有研究表明核仁素有组蛋白分子伴侣活性并协助核小体转录,核仁素也是体内rDNA转录所必需的,但是核仁素调控RNA聚合酶Ⅰ转录的机制仍不清楚。本论文研究表明核仁素沉默会引起rDNA基因异染色质标记H3K9me2的增加以及常染色质标记H4K12Ac和H3K4me3的减少。核仁素结合未甲基化的rDNA,ChIP-seq实验表明核仁素在rDNA的启动子和转录区有强烈的富集。核仁素能够干扰TTF-1与promoter-proximal terminator T0的结合,进而抑制核仁重组复合体(NoRC)的亚单位TIP5和IHDAC1的招募,阻碍转录抑制异染色质状态的建立。此外,核仁素沉默以及放线菌素引起的PolⅠ转录抑制均可以引起组蛋白变异体macroH2Al重新定位到核仁以及rDNA基因。macroH2Al重定位到核仁在核仁素沉默的条件下对Pol Ⅰ转录的抑制起重要的作用,因为macroH2Al沉默能够减弱核仁素沉默引起的rDNA转录抑制效应。这些结果揭示了核仁素在维持rDNA常染色质方面起重要作用。


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