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突变体p53与生长转化因子β信号在肺癌发生发展与转移扩散中的作用

计磊  
【摘要】:肿瘤抑制因子p53的突变不仅会导致其抑制肿瘤发生的能力丧失,而且大量研究实践表明这类突变体p53往往具有表现原癌基因功能的特点这种p53蛋白功能转化被科研人员称为“获得性功能/Gain of Function(GOF)"。研究发现p53突变可以打乱TGF-β信号的正常转导,后者在肿瘤发生早期表现肿瘤抑制因子的特点而晚期却可以促进肿瘤细胞的转移与扩靓突变体p53如何在削弱TGF-β肿瘤抑制因子功能的同时增强其促肿瘤转移方面能力的相关分子机制目前还不清楚。我们的研究成果首次发现并证明突变体p53可以通过占据Smad3蛋白上的MH2结构域,抑制TGF-β刺激条件下Smad3/Smad4转录复合体的形成,从而左右一系列TGF-β下游基因的表达,而突变体p53的这种“GOF”能力可以被ERK信号进一步增强。特异性沉默Smad2、抑制ERK信号通路转导或者向肺癌细胞内导入392位丙氨酸形式的突变体p53都可以在一定程度上减弱突变体p53对TGF-β信号通路的影响。我们所提出的这种转录调控分子机制能在一定程度上解释为什么即使在同一种类型的癌细胞中不仅可以观察到突变体p53削弱TGF-β信号转导的现象,还能找出突变体p53与TGF-β信号协同促进肿瘤细胞转移的证据。Smad4是介导TGF-β信号转导网络中的一个核心分子,在多种类型肿瘤发展过程中的恶性阶段都有发现该基因表达水平的下调或者缺失。Smad4作为肿瘤抑制因子的功能在头颈癌与胰腺癌的发生和转移模型中已经得到较为详尽的研究。为了阐明Smad4在肺癌发生发展和转移侵润过程中的作用,利用转基因小鼠技术,我们在经典肺癌小鼠模型(基因型KRasG12D/p53-/-)的基础上敲除Smad4 (KRasG12D/p53-/-/Smad4-/-)的表达,没有发现该新基因型小鼠肺癌的发生率有明显差异,但发现其肺部肿瘤的转移率却是经典模型的5倍之多,这样的结果暗示我们,Smad4缺失并没有提高肺癌发生率但促进了由其他原癌基因信号异常引起的肺部肿瘤细胞的转移扩散能力。进一步研究发现沉默或者敲除Smad4的表达可以在p53缺失且伴随Ras突变的背景下,诱导上调一个不受经典TGF-β信号调控的激酶PAK3的表达,生化分子实验证明PAK3需要通过磷酸化修饰MKK7后,激活JNK-Jun信号通路,利用从植物中提取的活性化合物Fisetin处理可以有效阻断该过程从而抑制肺癌细胞的转移与侵润能力。该研究成果首次证明PAK3在恶性肺癌细胞转移与侵润过程中的重要性,为治疗肺癌转移侵润提供了一个潜在的特异性靶点,同时也阐明Fisetin抑制肺癌细胞转移与侵润的分子机制。


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