蛋白酶体激活因子REGγ和去乙酰化酶SirT1相互作用机制在自噬调节中的作用

【摘要】：在真核细胞中,自噬和泛素-蛋白酶体系统是两种主要的蛋白降解途径。SirT1是一种烟酰胺二核苷酸(NAD+)依赖的去乙酰化酶,在寿命的延长和压力响应等方面起着非常重要的作用。近来研究表明,SirT1在自噬的调节中也起着关键性作用。但是,对于调控SirT1诱导的自噬相关机制的研究还不清楚。REGγ是一种20S蛋白酶体激活因子,介导非泛素依赖的蛋白酶体降解途径,在调节细胞增殖及细胞凋亡过程中扮演着重要角色。我们发现,REGγ的缺失可以引发自噬,REGγ直接和SirT1结合,并且促进SirT1的降解,从而减弱了SirT1与自噬复合物的相互作用,在正常情况下维持自噬在较低的水平。更进一步,我们发现,能量饥饿可以增强腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)对SirT1的磷酸化,从而减弱REGγ与SirTl的相互作用,释放SirTl,诱导自噬,阐明了REGγ在选择自噬和蛋白酶体降解途径之间的分子开关的重要功能。我们的研究为正常和压力条件下自噬的调节机制提供了新的研究前景,具有非常深远的意义。