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长链非编码RNA在肝癌研究中的数据整合分析

马旖蓵  
【摘要】:肝细胞癌是一种全球高发的恶性肿瘤疾病。目前,对于肝细胞癌的产生和发展分子机制尚不明晰。近年来,一些研究表明长非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在肝细胞癌细胞的异化过程中起到了关键作用,且具有成为潜在分子标志物的可能。目前,适用于肝细胞癌的lncRNA预后标志物还没有达成共识。而且,不同肝细胞癌阶段中lncRNA的动态变化及涉及的相关生物学功能的情况也尚未明确。得益于高通量测序和不断更新的lncRNA注释,使用现有公开数据发掘lncRNA与肝细胞癌之间的关系成为可能。本论文基于大量已有肝细胞癌样本的转录组数据,合理运用生物信息学方法,对lncRNA在肝细胞癌中的预后能力、对癌细胞发展过程的影响和在病毒整合中涉及的功能进行了探讨。文中,我们首先对lncRNA在肝细胞癌中的预后作用进行了可行性研究。研究选取了The Cancer Genome Atlas project(TCGA)数据库中的364位肝细胞癌病人作为训练集和测试集、GEO数据库中GSE14520数据集的221位病人作为验证集。在训练集中,我们筛选出了与病人癌症生存显著相关的四个lncRNA并构建了一个可区分病人生存概率的风险值模型。通过使用测试集和验证集验证,该风险值模型被证明有着良好的重复性和可靠性。此外,在对不同临床因素患者亚群中的分析表明,该风险值模型具有很好的独立性。为了进一步了解这些预后相关lncRNA的生物功能,我们采用了基因富集分析,其结果揭示了这些lncRNA与肝细胞癌细胞通路有密切关系。文中认为基于多个lncRNA表达丰度计算得到的风险值可以成为肝细胞癌癌诊断和预后预测的有效标志物。为了了解lncRNA在癌细胞发展中的变化,本文选取了包含蛋白编码基因和lncRNA表达丰度数据的TCGA不同分期肝细胞癌病人数据进行分析。基于差异分析结果,我们确定了各肝细胞癌分期病人表达谱中差异表达lncRNA与PCG(Protein coding gene)。依据两者之间的共表达情况,我们构建出在肝细胞癌发展过程中具有分期特性的lncRNA-PCG功能网络。同时,基于lncRNA和PCG的表达模式相似性,我们发掘出六个与肝细胞癌发展相关的lncRNA-PCG功能模块。在这六个lncRNA功能模块中,两个模块具有分期特异性,一个涉及肝细胞癌早期发病机制,另一个仅在进展期肝细胞癌中表达。在临床实践中,发现乙型肝炎病毒(HBV)被整合至宿主基因组中。HBV整合削弱了宿主基因组的稳定性并与肝癌形成有一定关系。已有研究发现,在整合过程中,基因的表达调控受到了很大影响。这些研究关注了蛋白表达基因,而针对非编码转录本的研究还比较匮乏。因此,我们分析了HBV整合现象发生后的lncRNA调控变化。通过收集统计已发表的八套HBV整合测序数据,我们得到了被HBV整合影响的lncRNA的分布情况。针对这些被影响的lncRNA,基于TCGA中的转录组表达谱数据,可以确定具有表达差异性的271条lncRNA存在于肿瘤样本中。对这些特异性lncRNA做功能注释和富集分析后,发现其表达相关的蛋白编码基因参与了HBV整合至宿主基因组的生物过程,并且与肝癌的起始阶段有一定的联系。目前,已经有大量实验数据证明lncRNA失调和特定疾病有着直接关系。因此,对这些研究结果的整理有助于更好地理解lncRNA在致病过程中的功能作用。使用关键词对pubmed数据库进行合理检索,我们扩充了在疾病中研究lncRNA失调情况的文献数量。通过人工筛选和精读,我们整理出大量的疾病中lncRNA失调信息和研究所用方法,并对已有的LncRNADisease数据库进行升级更新,推出了LncRNADisease v2.0。本次更新后,数据库中所涉及物种增至四种,lncRNA失调信息由原2947条增至10032条。同时,数据库新增247条环状RNA疾病失调信息。此外,数据库中还引入了依据实验方法评价数据质量的算法模型,并给出了所有失调信息的可靠性评分。新版数据库还改进了检索等互动功能,用户可更加便捷地搜索和浏览各类非编码RNA的疾病失调信息并能够提交新数据。综上所述,我们从多个方面对lncRNA在肝细胞癌中的作用进行了探讨,明确了其在癌症的发生发展、预后和病毒整合时期所发挥的作用和相关功能情况。LncRNA可以成为防治肝细胞癌的新目标。


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