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Presenilin1缺失对MAM区域结构的影响与PARL-PINK1-PARKIN通路的作用关系

徐小晴  
【摘要】:Presenilin(PS)基因突变,包括Presenilin 1(PS1)和Presenilin 2(PS2)突变,是神经退行性疾病--家族性阿兹海默症(Familial Alzheimer'disease,FAD)最主要的病因,即所谓的“PS功能获得”病因学机制,它对神经元分化、突触发生、细胞稳态的维持、钙离子及神经递质释放的调控有重要作用。PS1干扰或敲低,即“PS1功能缺失”,是早老性痴呆的重要病因学机制之一。前期研究发现,PS1功能缺失能激活PS1-PARL-OPA1线粒体凋亡信号,通过诱导轻度内质网应激可以有效改善该途径介导的神经元凋亡;线粒体和内质网的接触部位,即线粒体相关内质网膜结构(mitochondria-associated Endoplasmic reticulum membranes,MAM)在PS1功能缺失条件下结构和功能发生变化。MAM区域在维持细胞内环境稳态和细胞代谢活动(如钙稳态、线粒体的功能、胆固醇及磷脂代谢等)扮演重要的角色。我们将在前期研究结果的基础上,探究在PS1缺失及PS1缺失下伴随内质网轻度应激时,调控MAM结构和功能变化的分子机制。通过多种技术手段,发现PS1缺失通过PARL-PINK1-PARKIN通路对MAM区域的结构功能产生影响。而诱导PS1缺失的细胞轻度内质网应激,MAM区域的损伤有所恢复,并且与PARL-PINK1-PARKIN有关。但重度内质网应激,并没有恢复MAM的功能。在细胞受损、稳态被打破的情况下,MAM可能是细胞恢复的重要调控位点。本研究初步探明PS1调控MAM的途径,这对于MAM区域的结构功能的保护以及对细胞稳态和正常生理生化反应的维持起到了重要的作用。以期更全面深入阐明PS1基因调控神经细胞命运(存活或凋亡)的分子基础。为与PS1缺失、MAM区域损伤相关的神经退行性疾病的治疗提供一个新的思路。


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