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基于重氮酮酸酯的杂环分子高效合成方法研究

FARRUKH SAJJAD  
【摘要】:杂环化合物在自然界中广泛存在。由于其在药物结构中被广泛应用,吸引了科学界的很多注意,用以开发新的方法学来合成杂环化合物。在这些研究中,包含重氮化合物的反应是构建多种具有生物活性的杂环化合物的有力工具。通过含卡宾中间体的过渡金属催化模式,已经开发出了一系列方法来合成杂环,尤其是多组分反应,为我们提供了一种直接的方式,能够高立体选择性的来构建结构多样性的复杂骨架。这种策略包含了通过金属卡宾来生成氧鎓叶立德以及两性离子中间体,在此类中间体形成之后,在亲电试剂的存在下,会通过“延迟质子化”来发生亲电捕捉,来生成多种新型的多组分产物。作为我们研究兴趣的一部分,我们发表了多篇通过多种不同重氮化合物作为卡宾前体的多组分反应来构建杂环化合物的工作。本论文介绍了一种全新的方法,以重氮酮酸酯与苯胺为底物来构建杂环化合物,与之前报道的通过亲电试剂捕捉氨基叶立德的捕捉方式不同。我们在反应中引入了包含额外羰基的新型酮酸酯重氮。该策略提供了快速构建生物活性杂环化合物的方法,且原料简易可得,反应条件温和。在第二章中,我们介绍了一种以苯胺与重氮酮酸酯为原料,针对多取代吡咯烷与吲哚的结构多样性合成。在钌催化剂作用下,苯胺与金属卡宾发生N-H插入,形成烯醇中间体;烯醇中间体经历了一步氧化过程,产生了新的醛酸酯亚胺中间体。通过X射线单晶衍射分析,我们发现烯醇中间体通过氢键的相互作用方式,以一种三聚体的形式存在。该方法通过一步反应构建了5根新键和4个连续的新手性中心,以优异的非对映选择性合成了一类吡咯烷化合物。该策略同时提供了一种合成高度取代吡咯烷化合物的途径。通过加入氯化铁作为共催化剂,该反应在形成吡咯烷产物后并未终止,吡咯烷化合物进一步分解,形成吲哚结构最终产物。该策略以简便易得的苯胺与重氮化合物为底物,在温和的反应条件下,结构多样性的合成了吡咯烷和吲哚化合物。为了测试新合成的吡咯烷与吲哚产物的生物活性,我们通过CCK-8试剂盒的检测方式,测试了该两系列化合物针对肿瘤细胞的体外抗癌活性。多个吡咯烷与吲哚化合物,在HCT116肿瘤细胞上显示出了较好的抑制活性。在第三章中,我们介绍了一种以简单易得的α-氨基酮与重氮酮酸酯为底物,以氯化钌为催化剂,在温和的反应条件下,串联反应合成多取代1,4-噁嗪化合物的方法。该反应通过选择性的烯醇中间体转化来构建生物活性的杂环1,4-噁嗪骨架。该反应经历一步N-H插入反应以及一步分子内环化反应。我们的方法提供了一种简便的途径来合成多种1,4-噁嗪类化合物,在α-氨基酮上引入包括芳基、杂芳基、烷基在内的多种取代官能团均能以较好的收率得到1,4-噁嗪类化合物。


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