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神经肽在动物抑郁症发生发展中的作用研究

高良才  
【摘要】: 抑郁症是指以情绪情感的剧烈变化和心境持续恶劣为主要特征的一类心境障碍疾病。抑郁症的患病率逐年增加并呈现年轻化趋势,对个人健康、社会秩序和经济均造成严重的影响。联合国世界卫生组织预测,到2020年抑郁症将成为导致人类死亡和残疾的第2大疾病。抑郁症的病因错综复杂、症状多态,其发病机制至今尚不完全清楚。应激导致HPA轴功能亢进,进而引起单胺类神经递质系统功能下降而引发抑郁症成为目前主要的病因学说。但围绕单胺类递质设计的抗抑郁药存在特异性较差,药物相互作用,具有一定的副作用以及长期应用易产生耐受性等缺点。特异性更强的直接作用于相关受体的一类新型抗抑郁药物成为近年开发研究的热点。神经肽是一类传递信息的多肽,广泛存在于神经系统和机体各部位,参与应激反应、心血管活动等多种功能的调节。神经肽对神经递质代谢与功能具有重要的影响,被认为是单胺类神经递质的上游调节因子,其在抑郁症发病过程中所起的作用正在引起强烈关注。 本论文研究的第一部分工作:采用强迫游泳、悬尾、慢性未预知应激和嗅球切除手段分别建立抑郁症大鼠模型,运用旷场行为实验(open-field behavior)检测大鼠主动性活动能力,通过测量糖水消耗量观察大鼠幸福感和奖赏程度,用Morris水迷宫法检测大鼠空间学习记忆能力,HPLC-UV法测定大鼠血清皮质酮含量。结果显示,与对照组相比,慢性应激和嗅球切除两种建模方式均使大鼠的体重增量明显降低,糖水消耗量显著减少,主动性活动能力和空间探索欲望明显下降,血清皮质酮含量显著升高,空间学习和短时记忆能力明显降低,对大鼠空间记忆的长时保持能力的影响则不显著。而强迫游泳和悬尾两种建模方式对大鼠的体重增量、糖水消耗量、主动性活动能力和空间探索欲望、血清皮质酮含量以及空间学习和短时记忆能力的影响都不明显。以上结果表明,慢性应激和嗅球切除两种建模方式可使大鼠表现出明显的抑郁症特征,在多种评价指标上有着一致性,是较理想的建模手段;而单一的强迫游泳或悬尾可能使动物对同一种刺激产生适应,建模效果不佳。 研究的第二部分工作:采用慢性未预知应激建立抑郁症大鼠模型,运用基因芯片、RT-PCR和荧光定量PCR技术检测大鼠下丘脑、中缝背核和海马脑区神经肽及其受体的表达。结果显示,应激模型大鼠下丘脑、中缝背核、海马三个脑区的CRF及其受体R1 mRNA的表达量都明显增加。除了GALR1在下丘脑及海马表达减少外,GAL及其受体GALR1及GALR2在下丘脑、中缝背核、海马三个脑区的表达均显著增加。NPY及其受体NPYR1,NPYR2和NPYR5在三个脑区的表达都明显上升。除了AVP在海马脑区表达差异不显著外,AVP及其受体AVPR1a和AVPR1b在以上三个脑区的表达也都明显增加。以上结果表明,在抑郁症发生发展过程中,CRF、GAL和NPY很可能参与了神经元功能的调节。 第三部分的研究工作对CRF、GAL和NPY在抑郁症形成中的作用分别进行功能验证。1.正常大鼠侧脑室慢性注射CRF 21天并与慢性非预见性应激刺激21天建立的抑郁症模型大鼠进行比较。2.慢性应激模型大鼠侧脑室分别慢性注射GAL、GAL2-11(受体2的特异性激动剂)以及NPY与应激模型大鼠侧脑室注射aCSF进行比较。运用旷场行为实验(open-field behavior)观察大鼠主动性活动能力,采用Morris水迷宫法,以训练期的逃避潜伏期为指标检测大鼠空间学习记忆能力。结果显示,1.正常大鼠侧脑室慢性注射CRF 21天之后,其体重增量、主动性活动和学习记忆能力与慢性应激模型大鼠一样均明显下降。2.大鼠慢性应激建模成功后,侧脑室分别慢性注射GAL、GAL2-11以及NPY,其主动性活动能力均显著提高。未建模大鼠侧脑室慢性注射GAL,主动性活动没有显著的变化。另外,GAL2-11可使抑郁症大鼠的学习能力明显改善,GAL、NPY的效果则不明显。以上结果说明,慢性应激导致机体CRF分泌持续增加可能是抑郁症发病的直接原因。抑郁症形成过程中,GAL及其受体2(GALR2)的高表达,NPY系统的表达上调可能都是机体的保护性调节。通过CRF受体R1,GAL受体2以及NPY系统探寻抗抑郁药物靶点和开发新药,具有广阔前景。 研究的第四部分工作探讨CRF及皮质酮在海马相关的抑郁症发生机制中的作用。1.采用慢性应激和嗅球切除两种抑郁症模型大鼠,运用电生理方法,诱导并记录大鼠海马CA1区LTP与LTD场兴奋性突触后电位(f-EPSP),观察海马突触可塑性。用HPLC-FLU法检测大鼠海马脑区5-HT,NE两种神经递质含量。2.运用光学显微镜和透射电子显微镜技术观察慢性应激、嗅球切除和侧脑室慢性注射CRF对大鼠海马神经细胞结构的影响。3.通过离体培养的大鼠海马神经细胞,分别观察CRF和皮质酮对海马神经细胞的作用模式。结果显示,1.两种模型大鼠海马CA1区诱导LTP和LTD的能力明显低于相应对照组,海马突触可塑性均显著降低;海马脑区的5—HT含量明显减少,NE含量变化不大,单胺类神经递质含量出现紊乱。2.慢性应激、嗅球切除和侧脑室慢性注射CRF三种方式均能引起大鼠海马神经细胞结构严重损伤,细胞核固缩或溶解,细胞质及线粒体内部出现空洞化,线粒体肿胀、嵴断裂,数量减少;突触稀疏,突触后膜增厚。3.连续加药9天,不同浓度的CRF对离体海马神经细胞的存活率没有明显的影响。连续作用7天,与对照组比较,低浓度(10~(-8)mol/L)的皮质酮对海马神经细胞有一定的保护作用,当浓度大于一定数值(10~(-7)mol/L)时,则反映出浓度相关的损伤效应。以上结果提示,应激首先作用于海马,引起CRF释放,使大量糖皮质激素(GC)产生并释放,导致机体皮质醇(酮)含量增加,后者直接损伤海马神经细胞结构,细胞坏死或凋亡,海马容积变小,最终导致其控制学习记忆和调节情绪的功能衰退,直至形成抑郁。 结论: 1.慢性应激和嗅球切除两种建模方式可使大鼠表现出明显的抑郁症特征,在多种评价指标上有着一致性,是较理想的建模手段; 2.慢性应激导致机体CRF分泌持续增加可能是抑郁症发病的直接原因。抑郁症形成过程中,GAL及其受体2(GALR2)的高表达,NPY系统的表达上调都可能是机体的保护性调节。通过CRF受体R1,GAL受体2以及NPY系统探寻抗抑郁药物靶点和开发新药,具有广阔前景; 3.应激刺激引起海马脑区的实质性损伤,提示应激刺激首先引起机体下丘脑CRF的分泌和导致HPA轴功能亢进,导致糖皮质激素急剧升高,皮质醇(酮)含量增加。后者直接损伤海马神经细胞结构,细胞坏死或凋亡,海马容积变小,最终导致其控制学习记忆和调节情绪的功能衰退,直至形成抑郁。


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