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GABA转运体阻断增强海马神经元活动同步性

牛瑞芳  
【摘要】: 啮齿类动物处于不同行为状态时,其海马神经网络的活动具有不同模式,这些不同的网络活动模式,则与学习记忆不同信息处理过程密切相关。近年来,越来越多的研究证据显示,仅占海马CA1区神经元总数约10%的中间神经元,在调节海马CA1区的场电位节律活动中具有非常重要的作用。中枢神经系统中绝大多数中间神经元为抑制性的GABA能神经元,而大约有75%的GABA递质通过GAT-1转运体进行重吸收。因此,运用遗传工程学的手段敲除GAT-1转运体,可导致神经细胞突触间隙GABA水平的上调。运用多通道在体记录技术,我们分别在GAT-1转运体敲除小鼠和正常小鼠上,考察了海马CA1区场电位节律振荡的特点和某些中间神经元类型的在体放电模式。 研究发现,正常小鼠在清醒活动状态下,海马CA1区场电位有明显的Theta节律,Theta频率峰值为8.08±0.57 Hz,在慢波睡眠时相,场电位则无典型的Theta节律振荡。而在GAT-1转运体敲除小鼠,海马CA1区则始终存在一不依赖于小鼠行为学状态的低频Theta节律振荡,在小鼠清醒活动状态,该低频Theta节律振荡的峰值频率为5.90±0.04 Hz,在慢波睡眠状态,则为5.04±0.04 Hz。为了进一步验证GAT-1转运体功能阻断对小鼠海马场电位的影响,我们在正常小鼠上使用了GABA转运体的专一抑制剂tiagabine(TGB)。结果显示,腹腔注射TGB,同样可以在正常小鼠海马CA1区诱导产生峰值频率为3.87±0.06 Hz的低频Theta节律。这一结果表明,突触间隙GABA水平上调,可导致海马CA1区出现一反常低频Theta节律,且不随小鼠行为学状态而变化。 针对GAT-1转运体阻断情况下,海马场电位变化的机理,我们进一步考察了burst放电模式中间神经元和与ripple相关放电模式中间神经元的活动状况,并与正常动物比较。当GAT-1转运体缺失或发生功能性障碍时,突触间隙过量的GABA抑制性递质可使海马这两类中间神经元的放电频率明显降低。其中,在清醒探索活动状态下,burst放电模式中间神经元的放电频率在正常、模式和打药组小鼠中分别为30.97±1.50 Hz、17.60±1.54 Hz和8.95±1.86 Hz。而在慢波睡眠时相,则变化不大,分别为9.51±0.85 Hz、8.96±0.75 Hz和8.95±0.86 Hz。与ripple相关的放电模式中间神经元也表现出类似规律。 研究还发现,GABA水平上调还可引起这两类中间神经元的放电模式发生改变,主要表现为放电的同步化特性增强。在清醒探索活动状态和慢波睡眠两种状态下,两类神经元的放电同步性在正常、模式和打药组小鼠中依次增强,差异检验显著。此外,GABA水平上调,可导致burst放电模式中间神经元产生周期性放电模式,在清醒探索状态下,这一周期频率为5.32±0.14Hz,在SWS睡眠时相为4.87±0.14Hz,在TGB药物作用下则为3.33±0.06Hz。这一同步放电的周期频率与场电位的低频Theta振荡的峰值频率有一致性。而ripple相关的中间神经元在正常状况下放电有周期性,GAT-1转运体缺失反而使其放电周期性降低,甚至消失。 研究结果提示,GAT-1转运体敲除,突触间隙GABA水平上调,可使海马burst放电模式中间神经元和与ripple相关的中间神经元两类神经元放电同步化增加。其中,burst放电模式中间神经元的活动同步化增加与海马CA1区低频Theta节律的出现有相关性。


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