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对线粒体有调节作用的天然产物S的发现及作用机制研究

李雪梅  
【摘要】:线粒体负责细胞能量生成,对于生物体而言是一非常重要的细胞器。近年来,对于线粒体功能的研究日益为研究人员所关注。线粒体功能和很多疾病的发生发展密切相关,包括糖尿病和肥胖症等。有趣的是,一些药物和天然产物被证明部分通过温和调节线粒体功能,对于代谢综合症起到积极的调节作用。因此,我们提出了一个科学假设:通过靶向线粒体功能,寻找对线粒体有调解作用的天然产物,并对其机制和功能进行研究。 线粒体膜电位是线粒体功能的一个重要指针,我们利用L6肌细胞线粒体膜电位筛选模型,对国家新药筛选中心4000多个天然产物进行筛选,我们到了一个低毒并且能够浓度依赖地降低线粒体膜电位的天然产物S。天然产物S能够明显降低线粒体膜电位,对线粒体复合体I的活性有抑制作用,但是不激活AMPK信号通路。天然产物S可以促进L6细胞对糖的利用,同时抑制HepG2细胞内甘油三酯和胆固醇的累积,抑制HepG2细胞及原代肝细胞脂肪酸和胆固醇的合成,并降低原代肝细胞内脂合成基因的表达。 综上所述,我们通过线粒体膜电位高通量筛选模型得到了一个天然产物S,S能够在细胞水平对脂代谢有一定的改善功能。这些结果初步验证了我们的科学假设,即通过寻找靶向线粒体功能的小分子调节剂,可能获得具有新颖机制的治疗代谢综合症的天然产物,对进一步阐明线粒体和代谢综合症的关系起到积极的作用。


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