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紫杉醇—白蛋白纳米粒的体外药效和药代动力学研究

丁大伟  
【摘要】:在肿瘤化疗过程中,传统的给药方式缺乏靶向性,药物在体内不能区分正常细胞和肿瘤细胞,在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免的损害了正常细胞,因此毒副作用大,病人在接受治疗期间生存质量下降。这些导致药物的应用受到限制,疗效发挥受到阻碍。因此,肿瘤的靶向治疗应运而生并且迅速成为研究的热点。 人血清白蛋白制备的载药纳米粒,可以明显的提高疏水性药物的水溶性,除了具备良好的生物相容性、生物可降解性、生物可以利用性以及肿瘤被动靶向能力以外,还可以通过与血管内皮细胞和肿瘤细胞表面的特异性受体结合而实现主动靶向,同时降低了抗肿瘤药物的毒副作用。目前,人血清白蛋白作为载体制备的抗肿瘤药物递送系统已经在临床上得到应用。紫杉醇是20世纪90年代后期肿瘤治疗的重大突破,它是最有效的广谱抗癌药之一,被广泛用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤以及非小细胞性肿瘤等的治疗。但是紫杉醇在水中溶解度极小,其传统制剂Taxol(?)毒副作用明显,因此各种旨在降低其毒副作用,提高其靶向性的制剂研究一直是肿瘤治疗领域的研究热点。 在本研究中,我们首先运用本实验室的专利方法制备出负载紫杉醇的纳米粒。动态光散射检测到15%加药量的纳米粒粒径在120nm左右,而且粒径分布均一。透射电镜、扫描电镜和原子力显微镜观察发现纳米粒外貌为球形,粒径分布在100-200nm之间。通过高效液相可以测得本研究制备的纳米粒载药量最高可达20%以上。另外,我们发现紫杉醇一白蛋白纳米粒的粒径大小、包封率和载药量与加入的紫杉醇的量密切相关。X一射线粉末衍射实验表明在载药纳米粒中紫杉醇以非晶体状态存在,圆二色谱检测发现白蛋白在制备形成纳米粒前后二级结构几乎不发生变化。本研究中的纳米粒还具有非常好的稳定性。在室温条件下,纳米粒可以在等渗溶液中稳定存在48小时以上而不发生粒径变化,在37℃的血清中也可以稳定存在24小时以上。 在紫杉醇一白蛋白纳米粒的体外药效实验中,MTT法测定结果表明纳米粒对MCF-7细胞的杀伤力和己上市制剂Taxol(?)相比没有显著性的差异,而对A549细胞的杀伤能力明显强于Taxol(?),所以本研究中的制剂能够保持甚至增强紫杉醇对肿瘤细胞的药效。激光共聚焦实验发现纳米粒被细胞摄取以后分布在细胞质内,而且这种摄取能够被天然的人血清白蛋白和内吞“小窝”抑制剂所抑制。流式细胞荧光测定实验也定量地支持了这一结论,说明纳米粒通过和天然白蛋白相同的途径被肿瘤细胞摄取,先和肿瘤细胞表面的受体相互作用,然后可能通过形成内吞“小窝”的方式进入细胞,从而实现对肿瘤细胞的主动靶向。 最后,PTX-HSA纳米粒在食蟹猴体内的药代动力学实验表明两种制剂的血浆药物浓度一时间曲线非常的类似,而且达峰时间、达峰浓度、曲线下面积和消除半衰期等指标没有显著性的差异。这些充分证明了PTX-HSA纳米粒和上市制剂的生物等效性,显示出本研究中制剂的临床应用的良好前景。


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