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埃他卡林对成年小鼠脑内神经再生的影响及机制研究

杨菁喆  
【摘要】:成年神经再生参与多种高级脑功能以及神经精神疾病的病理过程,因此,调节成年神经再生可为治疗中枢神经系统疾病提供新的策略。抑郁症(Major depression)属于情感性精神障碍,其发病率逐年增高,世界卫生组织预期至2020年抑郁症将成为威胁人类健康的第二大类疾病,抑郁症的发病机制涉及脑内神经再生异常,但是,其病理机制至今尚未完全阐明。ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,K-ATP通道)是一类偶联细胞代谢和电活动的非电压依赖性的特殊钾离子通道。近年来,包括本实验室在内的研究表明K.ATP通道与多种中枢神经系统疾病的发生、发展密切相关。埃他卡林(Iptakalim, Ipt)是我国学者设计、合成的脂肪仲胺类小分子化合物,它易透过血脑屏障,研究证明Ipt是新型K.ATP通道开放剂。本实验室的前期研究表明:Ipt不仅在多种神经损伤病理过程的早期对神经元具有确切的保护作用,而且也可能参与损伤后期的神经重构和功能重建,而神经再生是其中的重要环节。但是,Ipt是否具有调节成年脑内神经再生的作用及其机制尚不清楚。 本文第一章应用成年Kir6.1杂合予(Kir6.1+/-)小鼠,研究Ipt对于脑部神经再生是否具有调节作用。由于本实验室前期研究结果证实成年神经干细胞上表达Kir6.1/SUR1构成的K-ATP通道,本章首先应用Kir6.1杂合子(Kir6.1+/-)小鼠研究了Ipt对于成年哺乳动物脑内SVZ区及SGZ区神经再生的影响,BrdU (5-bromo-2-deoxyuridine)免疫组化结果表明,连续四周给予小鼠腹腔注射Ipt(10mg/kg)能够显著促进Kir6.1竹鼠脑部SGZ区神经干细胞的增殖,对于Kir6.1+/-小鼠无此作用;Ipt和Flx不能促进Kir6.1+/+件小鼠脑部SVZ区神经干细胞的增殖,但是基础状态下,Kir6.1+/-小鼠SVZ区神经干细胞的数量显著低于野生型鼠。免疫荧光测定干细胞存活及表型分化实验证明Ipt能够增加Kir6.1+/+鼠脑部SGZ区神经干细胞存活数量,但是并不影响其向星形胶质细胞及神经元的分化;而基础状态下,Kir6.1+/-小鼠的神经干细胞存活降低,向星形胶质细胞的分化受到显著抑制。高效液相色谱测定小鼠海马脑区神经递质的结果发现Ipt能够降低Kir6.1+/+件鼠海马脑区谷氨酸的含量,并且Kir6.1+/-小鼠海马脑区5-HT代谢率显著增加。最后,免疫蛋白印迹结果证明埃他卡林调节成年神经再生的作用是通过激活PI3K-Akt-CREB信号通路,从而促进下游脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)及成纤维生长因子(Fibroblast growth factor-2, FGF-2)的表达而发挥作用,并且这种作用依赖于Kir6.1构成的K-ATP通道。以上研究结果表明K-ATP通道开放剂埃他卡林能够通过开放Kir6.1构成的K-ATP通道促进成年小鼠SGZ区的神经再生。 本文第二章在发现埃他卡林能够促进成年小鼠海马脑区神经再生的基础上,建立成年鼠慢性温和应激(Chronic mild stress, CMS)模型并且给予Ipt开展实验治疗学研究,阐明Ipt对于应激状态下的海马神经再生的调节作用及其可能的抗抑郁机制。CMS是目前公认的整体动物抑郁症模型,已阐明CMS导致抑郁样行为的机制与海马脑区神经再生抑制相关。行为学研究表明:Ipt能够逆转CMS模型所致的小鼠糖水偏爱率(Sucrose preference)和体重降低,改善小鼠体格状态的下降,同时能够逆转模型鼠强迫游泳(Forced swimming test, FST)、悬尾测试(Tail suspension test, TST)中不动时间的延长。进一步研究发现Ipt能够逆转CMS所致的小鼠海马脑区神经再生的降低。同时,Ipt能够抑制CMS模型鼠海马脑区小胶质细胞的活化,炎症因子的释放及NF-kB信号通路的激活。另外,Ipt治疗能够抑制CMS模型鼠海马脑区的胰岛素抵抗。值得关注的是,Ipt通过上调miR-7的表达而抑制CMS模型鼠海马脑区NLRP3(Nucleotide-binding oligomerization domain containing protein-like receptors3)炎症小体的激活,降低脑内IL-1β的表达。以上结果提示Ipt能够保护应激下脑内的神经再生,并且具有抗抑郁作用。 综上所述,本论文研究了K-ATP开放剂埃他卡林对成年小鼠脑内神经再生的调节作用,发现Ipt能够通过开放Kir6.1构成的K-ATP通道促进小鼠脑部SGZ区的神经再生;进一步发现Ipt能够保护CMS模型所致的海马神经再生降低,并且能够显著改善模型鼠抑郁样行为,其机制是通过抑制NLRP3炎症小体激活、改善脑内炎症反应,减轻应激引发的胰岛素抵抗,维持小鼠海马脑区的神经再生。以上研究结果不仅揭示了Kir6.1构成的K-ATP通道是调节脑内成年神经再生的新靶点,也为治疗与神经再生障碍相关的神经精神疾病提供了新的思路。


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