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Bc110和PLCγ1在B细胞发育和功能中的作用

余玫  
【摘要】:B细胞是淋巴细胞中通过分泌抗体而参与体液免疫的一类重要的细胞亚群。B细胞的发育是一个多步骤,循序渐进并且受到严格调控的过程。胚胎阶段的B细胞的发育最初在胚胎肝脏中完成,随后转移至成年个体的骨髓中。在骨髓中,B细胞经历pro-B细胞,pre-B细胞,immature B细胞阶段后发育成熟进入外周淋巴器官脾脏中,继续经历transitional B细胞阶段发育至成熟B细胞。成熟B细胞在遭遇抗原后发生抗原和B细胞受体结合并激活B细胞,活化的B细胞在B细胞受体信号引发的一系列生化和分子生物学水平的调控后成为具有强大抗体分泌能力的效应细胞浆细胞,另一部分活化的B细胞则转化为记忆B细胞,为提供快速的二次免疫应答提供帮助。 为保证B细胞在能快速识别外源抗原从而有效地启动免疫应答反应的同时不会对机体自身的组成部分展开攻击而造成损伤,免疫系统采取了克隆删除、受体重新编辑和B细胞无反应性等一系列针对自身反应B细胞的阴性选择机制保证自身免疫耐受得以实现。在这个过程中,B细胞受体与自身抗原结合引发的BCR信号通路在决定B细胞进入阴性选择的方式中起到了重要的调控作用。 本论文的第一部分即研究Bcl10在自身反应性B细胞的阴性选择机制方面所起到的决定性作用。通过考察Bc110缺陷小鼠脾脏中无应答B细胞的数量和体内细胞凋亡水平,我们发现在Bcl10缺失条件下,无应答B细胞数量显著减少,并且在脾脏所有B细胞类群中仅无应答B细胞在缺失Bcl10表现细胞凋亡水平上升,显示在Bcl10缺失条件下自身反应性B细胞无法保持无应答B细胞类群,而是进入细胞凋亡程序而被克隆删除。在IgHELtgsHELtg这样一种研究自身反应性B细胞的诱导无应答过程的小鼠模型中我们也观察到了同样的表型。在体外培养条件下利用自身抗原HEL或anti-IgM刺激B细胞,在缺少Bcl10条件下B细胞呈高水平细胞凋亡。分子水平的实验证明,Bcl10缺失后BCR受体交联不能有效诱导B细胞表达促细胞存活蛋白Bcl-XL和A1,导致自身反应性B细胞因缺乏生存信号而被克隆删除。因此,Bcl10通过调节自身反应性B细胞的细胞存活和凋亡决定了自身反应性B细胞的阴性选择机制。 本论文第二部分为研究一个BCR信号通路中非常重要的信号蛋白PLCγ2的异构体:PLCγ1在B细胞的发育和功能中所起的作用。尽管现有研究认为PLCγ1主要参与TCR和其他生长因子受体的信号通路传导,PLCyl在B细胞发育早期的高表达量显示它对于B细胞发育早期可能起到了重要调控作用。利用造血系统特异性Cre表达系统MxCre和PLCγ1flox杂交小鼠的骨髓细胞移植入μMT小鼠后的嵌合小鼠作为研究对象,我们考察了B细胞特异性PLCγ1敲除对于各个B细胞类群的影响。实验结果显示,B细胞特异性的PLCγ1敲除导致嵌合小鼠脾脏和骨髓中mature B细胞在淋巴细胞中的比例和数量显著下降,然而在脾脏中生发中心的B细胞的比例增加。后者导致B细胞特异性PLCγ1缺失的嵌合小鼠在参与免疫应答反应中反应增强,小鼠血清中抗体水平增加。另外,B细胞特异性PLCγ1缺失的嵌合小鼠表现出一定水平的自身抗体的增加和自身免疫性疾病的倾向。因此,B细胞特异性PLCγ1缺失影响了mature B细胞的产生和natureB细胞所参与的免疫应答反应。


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