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线粒体解偶联蛋白2基因启动子-866G﹥A突变与二型糖尿病脑卒中遗传易感相关性的研究

柴怡  
【摘要】:脑卒中(stroke),又称中风或脑血管意外,是一组突然起病,以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。缺血性脑卒中约占所有卒中的70%,因其高发病率、高致残率、高死亡率,且短期内复发率高,严重危害病人的生活质量。脑卒中引起的神经功能严重损伤使患者死亡率明显增加,而存活者也会产生严重的神经功能障碍。高血糖是缺血性脑病发病的独立危险因素,同时也是导致局部或广泛缺血区预后更差的危险因素。其原因有:急性血糖漂移,发作性低血糖及低血糖后的反应性高血糖加重脑细胞损伤;胰岛素生物活性作用下降,使脑细胞利用葡萄糖能力下降,即使有较高的颅内循环血糖水平,脑细胞亦不能获得足够的能量。同时,缺血区域由于无氧代谢引起缺血区域酸中毒,梗死灶扩大;缺血本身应激反应,神经内分泌系统激活,下丘脑-垂体-肾上腺素代谢产物(皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素)急剧上升,加重胰岛素抵抗。糖尿病患者并发缺血性脑卒中的原因主要有易感基因、高凝状态、高血糖、脂质代谢紊乱、激素调节失常等,寻找脑卒中发生发展的相关基因,对脑卒中的发生进行有效的预测,从而减轻患者神经功能的损伤,是近年来脑血管疾病临床研究的热点。 1997年线粒体解偶联蛋白2(uncoupling protein-2, UCP-2)基因首次被克隆定位于人类染色体11q13,该区域与高胰岛素血症和肥胖相连锁,其生理作用是消除线粒体膜电位,使物质氧化与磷酸化解偶联,从而抑制二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate, ADP)合成。大量的动物实验和临床研究发现,UCP-2基因在体内广泛分布并且在体内体外均具有保护组织器官抗氧化和减少活性氧产生的作用。UCP-2是p细胞胰岛素分泌的一个重要的负向调节因子,作用机制可能是UCP-2通过氧化磷酸化解偶联,致ATP合成减少,ATP/ADP比值降低,使ATP敏感性K+通道(K+-ATP通道)去极化而开放,进而通过Na+-K+交换,β细胞外Na+增加、K+减少,胞内Na+减少、K+增加,使电压门控性钙通道开放,Ca2+内流,β细胞中含胰岛素的分泌颗粒与膜融合,通过胞吐作用将胰岛素释放,UCP-2表达增多可使胰岛素分泌减少。因此,UCP-2基因可能是偶联肥胖、胰岛p细胞功能障碍和二型糖尿病的关键基因。近年许多研究结果表明:UCP-2在脑卒中的发展过程中具有神经保护作用。脑卒中发生时,UCP-2通过降低线粒体膜电位、调节钙超载、降低ROS产量等作用,从而减少神经细胞的死亡。同时,随着对UCP-2研究的深入,不断有报道证实UCP-2基因启动子区-866GA突变是一个功能性突变位点,与糖尿病、胰岛素抵抗、冠脉综合征、血脂异常等有关,但该突变位点与脑卒中的发生、发展及预后是否相关,该相关性是否独立于脑卒中其他易感因素,目前尚不清楚。 本文第一章中,我们选择了404例二型糖尿病伴有脑卒中的患者及440例单纯二型糖尿病患者,通过TaqMan MGB (minor grove binder)中通量探针基因检测技术确定基因型并且对所有病例进行4年随访,观察脑卒中的新发、复发及死亡率,结果发现无论是在基线状态下还是在随访中,携带A等位基因的女性患者较之GG野生型女性患者脑卒中的发生风险加大,且该相关性独立于脑卒中的其他风险因素,但在男性受试者中并不存在差异。 本文第二、第三章在前期的研究结果上继续观察脑卒中患者的复发、预后与UCP-2基因启动子区-866GA基因型的相关性,并且探讨该相关性的可能发生机制,用多元logistic回归模型等方法计算各不同基因型与脑卒中预后的交互作用。结果表明携带A等位基因的男性患者较之携带GG野生型的患者,增加脑卒中复发及死亡的风险。但是A等位基因并不是卒中复发的独立危险因素。同时,我们发现携带A等位基因的患者对氯吡格雷的反应性较之GG野生型的患者降低,具体的机制仍待进一步探讨。 综上所述,本研究首先发现UCP-2基因启动子区-866GA突变与国人女性患者二型糖尿病脑卒中的发生具有遗传易感相关性,并且此相关性独立于脑卒中的其他风险因素。随后,实验发现四年随访过程中,UCP-2基因该位点突变并不是国人二型糖尿病脑卒中复发的独立危险因素。但是,携带A等位基因的患者对氯吡格雷的反应性较之GG野生型的患者显著降低。本研究表明UCP-2基因启动子区-866GA突变与国人二型糖尿病脑卒中的发生发展相关,对于脑卒中的发病前预测等具有潜在的临床价值。 第一部分UCP-2基因-866GA变异与二型糖尿病脑卒中发生的遗传易感相关性研究 目的:探讨UCP-2基因启动子-866GA突变与二型糖尿病合并脑卒中发生风险的相关性。 方法:对844例二型糖尿病患者(伴有脑卒中组404例,不伴脑卒中组440例)进行为期4年的前瞻性队列研究,提取所有受试者的基因组全血DNA,用TaqMan MGB探针对UCP-2基因启动子-866GA进行基因分型,分析不同基因型与二型糖尿病合并脑卒中发生风险的关联性。 结果:无论在受试者入组时还是在4年随访过程中,携带A等位基因的二型糖尿病女性患者脑卒中发生风险显著高于GG (P0.05)野生型,但男性患者三种基因型之间未见统计学差异。 结论:UCP-2基因启动子-866GA变异增加国人女性二型糖尿病并发脑卒中的风险。 第二部分UCP-2基因-866GA变异与二型糖尿病脑卒中的预后遗传易感相关性的研究 目的:探讨UCP-2基因启动子-866GA突变与二型糖尿病脑卒中复发风险的相关性。 方法:入组二型糖尿病初发脑卒中未进行溶栓治疗的患者进行为期4年的前瞻性研究,观察终点事件为脑卒中复发、短暂性缺血发作、死亡。提取所有受试者的基因组全血DNA,用TaqMan MGB探针对UCP-2基因启动子-866GA进行基因分型,分析不同基因型与二型糖尿病合并脑卒中复发风险的关联性。 结果:发生与未发生终点事件的患者各基因型分布并无明显差异。携带A等位基因男性受试者与GG野生型相比会增加脑卒中复发风险(P0.05),但并不是脑卒中复发的独立危险因素,年龄、肥胖等风险因素与脑卒中的生存率也相关。 结论:携带A等位基因的二型糖尿病患者(XA突变型)与GG(P0.05)野生型相比,男性患者有增加脑卒中复发的风险,但不是其独立危险因素。女性患者并不存在相关性。二型糖尿病和脑卒中的预后均受遗传和环境等多种因素影响,单一一个基因的多态性也许未能改变其预后。 第三部分UCP-2基因-866GA变异与二型糖尿病脑卒中遗传易感相关性的机制探讨 目的:探讨UCP-2基因启动子-866GA突变与二型糖尿病合并脑卒中遗传易感相关性的可能机制。 方法:对第二部分入组的二型糖尿病合并脑卒中患者服用氯吡格雷进行脑卒中复发预防,使用血小板功能分析系统(PFA-100)测定血小板聚集率,同时提取所有受试者的基因组全血DNA,对UCP-2基因启动子-866GA进行基因分型,分析不同基因型与氯吡格雷低反应性发生的关联。 结果:UCP-2基因启动子-866GA突变携带A等位基因的患者对于氯吡格雷的反应性下降,无论用ADP还是肾上腺素作为诱导剂测定血小板聚集率,携带A等位基因的患者发生氯吡格雷抵抗的几率远远大于GG野生型,结果具有统计学差异。 结论:携带A等位基因的二型糖尿病患者(GA/AA)与GG野生型相比,A等位基因与患者对氯吡格雷低反应性产生存在明显相关,我们推测A等位基因可能与氯吡格雷抵抗的产生有关从而对二型糖尿病脑卒中的复发及预后产生影响。 综上所述,本研究工作的主要创新之处在于: 1.A等位基因与卒中的发生具有遗传易感相关性本课题首次对UCP-2基因启动子-866GA突变与二型糖尿病脑卒中患者卒中的发生、发展、预后的遗传易感相关性进行探讨,通过4年前瞻性随访研究,发现A等位基因能增加国人女性二型糖尿病脑卒中的风险; 2.A等位基因可能通过增加氯吡格雷抵抗的产生影响二型糖尿病脑卒中的复发及预后在上述基础上,本课题首次发现UCP-2基因启动子-866GA突变与氯吡格雷的低反应性存在明显相关,A等位基因可能与氯吡格雷抵抗的产生有关从而对二型糖尿病脑卒中的复发及预后产生影响。


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