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含磺酰胺和肟骨架化合物的合成及生物活性评价

骆银  
【摘要】:第一部分: 磺胺类药物最初在临床上是用于抗菌领域,近年来研发出具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤等活性的磺胺类药物,部分已用于临床治疗。本论文设计合成了两个系列含有磺酰胺骨架的新型化合物,并且进行了系统的抗癌活性筛选和构效关系研究,大部分其中很多化合物表现出很好的抗癌和酶抑制作用。根据基于结构设计的原理,借助于分子模拟计算技术,本部分总共设计合成了70个化合物,其中新化合物有59个,简述如下。 (1)合成了一系列包含肉桂酰胺骨架和磺酰胺骨架的新型抗微管蛋白聚合的抑制剂(2-22-2-61),并且测试它们的生物活性。这些化合物对微管蛋白聚合表现出潜在的抑制活性,对小鼠黑色素瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。化合物2-29的抗微管蛋白和抑制癌细胞的活性都是最好的,IC5o值分别为2.4μg/mL和0.8μg/mL。为了进一步研究化合物和微管蛋白之间的作用方式,进行了分子模拟。结果显示,微管蛋白的秋水仙素作用位点的氨基酸残基与化合物之间存在几个相互作用力,可能在活性中起了重要作用。 (2)合成了一系列包含硝基咪唑骨架(或者取代苯乙酰基骨架)和苯磺酰胺骨架的新型EGFR抑制剂(3-11~3-15和3-21~3-45),并且测试了它们的生物活性。这些化合物对EGFR和HER-2表现出潜在的抑制活性,对肺癌细胞和小鼠黑色素瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。化合物3-13的EGFR抑制作用和抑制癌细胞的活性都是最好的。分子模拟结果显示,EGFR的ATP作用位点的氨基酸残基与化合物3-13之间有几个相互作用力。 第二部分: 各种结构的肟类衍生物具有广泛的生物活性,成为药物研究的一个热点。本部分设计合成了含有肟或者肟醚骨架的多个系列新型化合物,并且进行了系统的活性筛选和构效关系研究,大部分化合物都分别具有很好的抗菌或免疫抑制作用。根据基于结构设计的原理,借助于分子模拟计算技术,总共设计合成了52个化合物,其中新化合物有47个,简述如下。 (3)在本章中,我们合成了一系列新型脱氧安息香衍生物(5-31-5-40)且测试它们的免疫抑制活性和细胞毒性。其中大部分脱氧安息香肟衍生物表现出良好的免疫抑制活性。化合物5-31的活性最好,SI684.64,明显优于对照药物CsA(SI=235.44),表现出显著的免疫抑制活性。构效关系分析显示,R2和R3位置的取代基为供电子基团时对免疫抑制活性比较有利。细胞毒性测定中,化合物5-31对正常淋巴结细胞没有表现出显著的毒性。此外,蛋白印迹分析实验结果表明,此免疫抑制过程是在caspase-3和PARP的参与下,由淋巴结细胞的凋亡来促进的。所有的结果都揭示了这一类化合物发展为新型免疫抑制剂的巨大潜力。 (4)基于上一章的研究成果,我们重新设计合成了一系列新型查尔酮肟类衍生物(6-23-6-44),并测试了它们的免疫抑制活性和细胞毒性。大多数查尔酮肟表现出较好的活性,其中化合物6-27的活性最好,SI=176.69,优于对照CsA(SI=154.13)。构效关系分析表明,化合物两个苯环上取代基的电负性对活性有影响。进一步的体外药理实验表明,与上一章的化合物类似,化合物是通过促进淋巴结细胞的凋亡和提高裂解caspase-3和PARP的水平来实现免疫抑制活性的。


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