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利用肾小球全基因组表达数据探索糖尿病肾病治疗药物的研究

史文潮  
【摘要】:目的:利用糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)患者微分离的肾小球全基因组表达数据,借助CMAP(Connectivity Map)数据库和生物信息学方法,探寻具有DN治疗作用的潜在药物。方法:选取中国汉族DN患者29例和正常对照6例,获取肾组织后,激光微分离肾小球,提取RNA后,利用Affymetrix U133 Plus 2.0全基因组表达谱芯片检测获得基因表达数据,获得不同分期DN患者之间的差异表达基因后,进一步通过2种不同的生物信息学方法寻找DN的潜在治疗药物;并阐明DN治疗药物可能的分子作用机制。结果:1.与正常对照相比,早期和晚期DN患者肾小球的差异表达基因分别为100和1602个(FDR0.05,变化倍数1.5);DN晚期和早期相比,肾小球有1194个基因出现差异表达(FDR0.05,变化倍数1.5)。对DN晚期和早期相比的差异表达基因进行功能分析,基因本体论(Gene ontology,GO)分析显示,差异表达基因主要涉及细胞外刺激、组织生长发育、免疫和细胞信号传导等,进一步的通路分析显示细胞外基质受体相互作用、细胞与细胞外基质的连接、补体系统、细胞因子受体相互作用和PI3K-Akt信号通路等出现明显变化;2.利用DN晚期和早期相比的差异表达基因和CMAP数据库,筛选出小白菊内酯(parthenolide)、荜茇酰胺(piperlongumine)、15d-PGJ2(15-脱氧前列腺素 J2)和 LY-294002(PIBK抑制剂)等候选药物具有逆转晚期DN患者基因变化的作用,提示上述药物可能具有DN治疗的潜能,进一步的文献分析表明这些药物对DN均有一定的治疗作用,可能作为NF-kB抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂或者PPARγ激动剂等发挥肾脏保护作用。结论:利用DN患者肾小球全基因组表达谱和CMAP数据库能够快速筛选出具有DN治疗潜能的药物;文献分析也验证了该方法的可靠性;相关药物可以进行下一步的动物和临床试验以证实其治疗的安全性和有效性。


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