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全基因组外显子测序在ChiariⅠ型畸形研究中的应用及ChiariⅠ型畸形/脊柱侧凸患者的影像学/临床相关研究

闫煌  
【摘要】:第一章(第一节)Chiari Ⅰ型畸形家系全基因组外显子测序研究目的:运用全基因组外显子测序技术(thewholeexomesequencing,WES)对ChiariⅠ型畸形(Chiarimalformation TypeⅠ,CMI)家系进行分子遗传学研究,寻求ChiariⅠ型畸形的遗传致病原因。方法:从2012年6月至2015年10月我院收治的Chiari Ⅰ型畸形患者中筛选具有Chiari Ⅰ型畸形家系遗传特征的小家系,完整采集数据资料。采集外周静脉血4-6ml,提取全基因组DNA。对上述样本进行WES,所得数据采用严格的质量控制,在以往研究的基础上,对数据进行深入挖掘,以探索CMI可能的致病突变。结果:运用核心家系的研究策略,在以往研究的基础上,对数据进行深入挖掘,找到IRX6和Syne-1 2个可能与Chiari Ⅰ型畸形发病相关的致病基因。结论:本研究发现的IRX6和Syne-1 2个基因可能与Chiari Ⅰ型畸形发病相关。全外显子测序技术是一个分析小家系遗传致病因素的有效又经济的方法。第二章(第一节)Chiari Ⅰ型畸形患者后颅窝线性容积特征与脊髓空洞的相关性研究目的 通过磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)评估 ChiariⅠ型畸形(Chiari Malformation Type Ⅰ,CMI)患者各骨性标志间线性距离,比较伴与不伴脊髓空洞CMI患者间后颅窝线性容积的差异,探讨影响脊髓空洞发生的后颅窝解剖学因素。方法 从2010年1月至2014年1月期间在我院诊断为Chiari Ⅰ型畸形的病例中选择影像学资料完整的CMI患者67例,其中男性29例,女性38例,年龄11~18岁,平均15.3±3.9岁。同时选取性别、年龄匹配的正常青少年作为对照组。在MRI T1加权像正中矢状位扫描层面上评估患者的小脑扁桃体下疝程度和脊髓空洞类型,测量后颅窝线性容积的距离指标(斜坡长度、枕大孔前后径、枕骨鳞部长度、后颅窝径、后颅窝高径和斜坡倾斜角)。随后将CMI患者按是否伴有脊髓空洞及脊髓空洞严重程度分组,比较其与正常对照组及其不同组间后颅窝各测量指标间的差异。结果 伴脊髓空洞(CMI without syrinx,CMI-only)组与不伴脊髓空洞(CMI with syrinx,CMI-S)组患者后颅窝斜坡长度(AB)、枕骨大孔前后径(BC)、枕骨鳞部长度(CD)、后颅窝矢状线(DA)、后颅窝高径(H)均显著小于正常对照组(P0.05),两组间未见显著差异(P0.05)。CMI-only组患者后颅窝斜坡倾斜角(∠α)为 62.4±5.4°,显著大于 CMI-S 组患者(62.4±5.4° vs.50.8±11.7°,P0.05),而与正常对照组间未见显著差异(62.4±5.4° vs.65.0±4.5,P0.05)。扩张型脊髓空洞(S/C最大比值≥50%,D-S)组后颅窝斜坡倾斜角显著小于非扩张型脊髓空洞组(S/C最大比值50%,ND-S),两者的差异有显著性(46.6±9.2 vs.55.3 ± 12.1;p0.001)。结论 斜坡短平可能是促使CMI患者伴发脊髓空洞的重要解剖因素之一,对CMI患者的脊髓空洞的形成和发展存在影响。第二章(第二节)特发性青少年脊髓空洞症患者后颅窝线性容积的改变及临床意义目的 评估青少年特发性脊髓空洞(idiopathicsyringomyelia,IS)患者后颅窝线性容积,并探讨其临床意义。方法 从2008年1月至2011年10月我院诊断为IS的病例中选择影像学资料完整的青少年患者25例,其中男性12例,女性13例,年龄10~18岁,平均14.3岁。同时选取性别、年龄匹配的继发于ChiariⅠ型畸形的脊髓空洞(Chiari malformation type Isyringomyelia,CMI-S)患者及正常青少年作为对照组。在正中矢状面MR影像上分别测量三组患者后颅窝线性容积的距离指标(后颅窝斜坡长度、枕骨大孔径、枕上长度、后颅窝矢状径、后颅窝高径)和角度指标(后颅窝斜坡倾斜角),并运用单向方差分析统计三组患者后颅窝各测量指标间的差异。结果 IS组后颅窝斜坡长度25.4~48.7mm(平均38.3mm);枕骨大孔前后径27.2~44.2mm(平均 33.6mm);枕骨鳞部长度 23.6~48.2mm(平均 36.7mm);后颅窝矢状62.9~88.4mm(平均74.3mm);后颅窝高径18.5~43.9mm(平均31.3mm)及斜坡倾斜角30.0~77.0°(平均56.7°)。IS组与CMI-S组患者的后颅窝线性容积各测量指标均显著小于正常青少年(P0.05)。IS组患者后颅窝斜坡倾斜角为56.7±10.6°,显著大于CMI-S组患者(50.8±11.7°)(P0.05),余指标则未见显著差异(P0.05)。结论 IS患者与CMI-S患者均存在后颅窝骨性结构的发育异常。与CMI-S患者相比,IS患者具有较为陡直的斜坡结构。第二章(第三节)Chiari Ⅰ型畸形合并脊髓空洞患者脊髓微细结构损害的磁共振弥散张量成像研究目的:运用磁共振弥散张量成像技术(MR.Diffusion Tensor Imaging,MR-DTI)研究Chiari Ⅰ型畸形(Chiari Malformation Type Ⅰ,CMI)患者脊髓空洞严重程度与脊髓神经纤维微细结构损害的相关性,探讨MR-DTI技术在脊髓空洞病变临床应用的可行性及其诊断价值。方法:2012年4月至2013年8月在我科接受治疗并符合入选标准的CMI合并颈段脊髓空洞患者共23例,男11例,女9例,年龄8~25岁,平均14.7岁,均有完整MRI资料(包括头枕部及全脊髓矢状面扫描图像),入选患者均排除可致继发性CMI及颅骨破坏的相关疾病。在MRI T1加权像正中矢状位扫描层面上评估患者的脊髓前后径的比值(S/C最大比值)及空洞的长度。同时选取8名年龄、性别匹配的正常志愿者作为对照组。应用3.0 T MR成像系统对比测量两组研究对象颈髓(C1-C7)各节段的FA(各向异性分数,fractional anisotropy)值。同时根据MRI影像学表现,将CMI患者按照脊髓空洞严重程度及是否伴发神经系统症状进行分组,分析其与DTI参数(FA值)改变间的关系。结果:正常人颈髓MR-DTI的FA值为0.533±0.007,CMI患者颈段脊髓空洞累及节段的FA值为0.423±0.011。与对照组相比,CMI患者脊髓空洞累及节段的FA值明显降低,两者的差异有显著性(0.533±0.007vs.0.423±0.011,p0.001)。扩张型脊髓空洞(S/C最大比值≥50%)累及节段的FA值显著小于非扩张型脊髓空洞(S/C最大比值50%),两者的差异有显著性(0.397±0.013 vs.0.480±0.018;p0.001)。存在神经损害症状的脊髓空洞患者其脊髓空洞下方颈髓节段的FA值小于正常参考值。结论:脊髓空洞及其下方颈髓节段DTI参数改变与其脊髓空洞大小及患者神经症状存在与否相关。脊髓DTI是描述扩散特征并直观显示脊髓纤维束的有效检查技术,可为脊髓空洞病变损伤提供定量参考。第三章(第一节)脊柱截骨矫形技术治疗成人复杂脊柱侧后凸畸形的前瞻性观察研究目的:探讨成人复杂脊柱侧后凸矫形术中运用脊柱截骨技术的安全性,并评估其临床应用价值。方法:选择2011年9月至2012年9月期间运用截骨技术治疗复杂脊柱侧后凸畸形的成人患者行前瞻性研究。所有入选患者均于手术前后及末次随访时测量侧凸Cobb 角、最大后凸 Cobb 角、冠状面平衡(distance between C7 plumbline and center sacral vertical line C7PL,CSVL)和矢状面平衡(sagittal vertical axis,SVA)等影像学相关参数。同时采用SF-36量表、VAS疼痛评分(Visual Analogue Scale,VAS)、ODI 评分(Oswestry Disability Index,ODI)、SRS-22 量表等评估其临床疗效,并使用AISA评分法评价患者手术前后及末次随访时神经功能情况。结果:共17例患者最终纳入本次研究,其中男7例,女10例;年龄18~55岁,平均(34.6±10.9)岁。术前侧凸 Cobb 角 51°~97°,平均 78.5°±13.1°;后凸 50°~112°,平均71.8°±19.8°,平均随访时间(24.3±1.8)个月。术后侧凸Cobb角平均为37.7°±17.7°,后凸Cobb角平均为25.0°±16.4°,较术前明显改善,平均矫正率分别为51.9%±18.7%和67.2%±20.3%;末次随访侧、后凸Cobb角分别为39.5°±16.6°和26.2°±17.6°,随访期间未见明显矫正丢失。术后和末次随访的SF-36,VAS,ODI,SRS-22与术前比较均有明显改善,术后和末次随访时无显著性差异。本组患者术后AISA运动和感觉评分与术前比较无显著性差异,无死亡、瘫痪等严重并发症,术后5例患者一过性感觉功能减退,1例患者椎体前壁骨折,1例患者螺钉置钉不良,2例患者随访期间发生内固定并发症,总体并发症发生率为52.9%。结论:经后路脊柱截骨术治疗成人复杂脊柱侧后凸畸形矫正角度大,术后三维矫形效果满意,但存在手术时间长、出血多多等风险。第三章(第二节)腰椎脊柱侧凸矫正中电钻驱动与克氏针加叩击法技术置钉技术精确性与安全性的比较研究目的:比较应用电钻驱动法和徒手克氏针加叩击法在腰椎椎弓根螺钉置入中的精确性和安全性。方法:回顾性分析2008年01月至2011年12月,于我院行后路椎弓根螺钉内固定矫形技术治疗的腰椎结构性脊柱侧凸患者157例,其中男48例,女109例;年龄9~19岁,平均(14.6±5.8)岁。其中采用克氏针加叩击法技术置钉85例(徒手组),电钻驱动法置钉72例(电钻组)。两组患者术后均行CT扫描,记录螺钉穿透骨皮质的数目、位置和距离,以比较两组置钉精确性及凸侧与凹侧置钉精确性的差异。结果:两组共置入腰椎椎弓根螺钉1118枚,总皮质穿破率为9.3%。徒手组共置入642枚螺钉,其中64枚穿破皮质,穿破率为10.0%。电钻组共置入476枚螺钉,其中40枚发生皮质穿破(皮质穿破率8.4%)。两组比较皮质穿破率差异无统计学意义(P0.05)。电钻组凸侧穿破率9.7%(23/236),凹侧7.1%(17/240),徒手组凸侧穿破率8.8%(28/317),凹侧11.1%(36/325),两种方法凸、凹侧比较差异无统计学意义(P0.05)。所有患者术中和术后均无神经、血管或内脏损伤等并发症。结论:在脊柱侧凸矫形手术中应用电钻驱动辅助行腰椎椎弓螺钉置入与传统徒手克氏针加叩击法相比同样有较高的精确性和安全性。


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