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砷的甲状腺毒性及对甲状腺内分泌系统的影响

孙洪杰  
【摘要】:砷是自然界中广泛存在的一种类金属元素,多以化合物的形式存在于自然环境中。由于具有剧毒的特性,国际癌症研究机构(IARC)早己将砷确定为第一类致癌物质,砷的毒性引起了人们的重视,砷通过各种途径引起人们的多种健康问题也己成为世界关注的热点。近年来随着经济的发展,人类活动的增加,大量的砷被肆意排放到周围环境中,造成水体环境和土壤环境的砷污染。目前世界上有大约有20多个国家遭受着砷污染,如:孟加拉国、印度、智利和阿根廷等国家。我国也是砷污染最严重的国家之一,据不完全统计,我国目前处于饮水型高砷暴露危险下的人群已超过300万,而且还在进一步扩大,长期砷环境的暴露将会对人体健康构成严重威胁。长期暴露砷不仅会引起一些疾病,包括心血管病、糖尿病、神经功能紊乱,还会诱导皮肤、肺、膀胱、肾、肝脏等各种器官的癌变。随着研究的进行,人们进一步发现:砷还是一个潜在的内分泌干扰物,能够干扰动物体内内分泌系统,破坏机体的免疫系统,进而诱导多种疾病。砷是一种性激素内分泌干扰物,现已有大量的研究表明:砷能够干扰性激素内分泌系统,降低促性腺激素(黄体生成素,Luteinizinghormone,LH;卵泡刺激素,follicle-stimulatinghormone,FSH)、性激素含量,抑制精子的发生,降低卵巢羟基类固醇脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenase,HSD)活性,推迟发情期等。大量的研究表明:砷对肾上腺内分泌系统也有干扰作用,砷可以通过影响糖皮质激素受体和盐皮质激素受体的表达从而干扰肾上腺内分泌系统的稳态。并且研究人员通过深入的研究发现:砷可以通过多种途径干扰性激素内分泌系统和肾上腺内分泌系统。随着研究的深入,人们也已经开始关注砷对甲状腺内分泌系统影响。但目前为止,有限的研究为砷对甲状腺的毒性效应提供了一些依据,但是却没有直接证明砷对甲状腺的毒性,而且对砷干扰甲状腺内分泌系统的机制仍然不清楚。基于砷对甲状腺内分泌系统现有的研究状况,本课题将探讨砷对甲状腺的毒性,及其对甲状腺内分泌系统的干扰机制。我们首先以模式动物斑马鱼为实验材料,了解砷对甲状腺激素的影响,并通过qPCR技术发现砷可以通过干扰甲状腺内分泌系统相关基因的正常表达,进而影响相关激素的合成,传递及结合过程,最终干扰甲状腺激素的含量。接下来,我们将通过高等模式动物-小鼠对砷干扰甲状腺毒性进行验证并对其内分泌系统的干扰机制进行研究。主要研究结果如下:(1)近年来有报道指出:一些江河、湖泊等水体中砷的含量正在逐渐升高。水环境中砷含量的增加将可能会对水体中水生生物的正常生活产生威胁。基于此,本实验主要是研究低浓度(接近于现实中水体中的砷含量)的砷(亚砷酸钠,AsⅢ和砷酸钠,AsⅢ)对鳙鱼早期发育阶段的影响。在暴露于0,10,30,50,100,150μg L-1的AsV和AsⅢ溶液78小时后,我们检测了胚胎、仔鱼的存活率、仔鱼的畸形率、仔鱼体内甲状腺激素的含量和甲状腺受体基因的表达情况。实验表明:AsV和AsⅢ将胚胎的存活率降低到92%~94%;将仔鱼的存活率降低到53~57%;将仔鱼的畸形率提高到20%~40%。而且我们还发现100μgL-1的AsⅢ和150μg L-1的AsV均提高了仔鱼体内甲状腺激素的含量,分别提高了 23%和50%。除此之外,AsⅢ和AsV均显著性的降低了 TRs的基因表达量。我们的实验结果表明:相对于胚胎,AsⅢ和AsV对仔鱼的存活表现出更强的毒性效应,并且在我们的实验中相对于AsV,AsⅢ对鳙鱼早期发育阶段的毒性效应更强。我们的研究结果表明:即使水体环境中砷的含量低于150 μgL-1,它也可能对鳙鱼的早期发育阶段有毒害作用,并会影响机体内甲状腺激素稳态,干扰甲状腺受体的正常表达。(2)随着经济的发展,愈来愈多的砷通过多种形式被排放到水体环境中,造成了水环境的砷污染,水环境的砷污染将会对水体中鱼类产生危害。有研究指出:砷可能会通过干扰内分泌系统的方式影响鱼类的健康。本实验中,我们通过短期暴露实验研究亚砷酸钠对斑马鱼体内甲状腺激素内分泌系统的影响。斑马鱼在不同浓度的亚砷酸钠溶液中暴露48小时后,我们观察了砷在斑马鱼体内的代谢情况:检测斑马鱼体内总砷的含量,不同形态砷的含量;砷对斑马鱼造成的损伤程度:检测斑马鱼体内的氧化压力、氧化损伤程度;砷对斑马鱼甲状腺内分泌系统的影响:检测斑马鱼体内甲状腺激素的含量变化,甲状腺内分泌系统轴相关基因的表达情况。实验结果表明:亚砷酸钠溶液的暴露能促使砷在斑马鱼体内大量富集,斑马鱼体内总砷的含量从0.46mgkg-1增长到0.72mgkg-1随着暴露浓度的增长。并且亚砷酸钠的暴露诱导斑马鱼体内产生大量的氧化压力,并对机体造成氧化损伤,致使鱼体内MDA含量增长了 1.6倍。除此之外,我们还发现:斑马鱼体内的甲状腺激素含量也显著提高了 1.3~1.4倍,并且影响了甲状腺内分泌系统相关基因的正常表达。我们的实验结果表明:亚砷酸钠的短期暴露能够诱导鱼体内产生大量的氧化压力,对鱼体造成氧化损伤,并通过干扰甲状腺内分泌系统相关基因的正常表达影响斑马鱼体内甲状腺激素含量。(3)饮用水的砷污染己经成为世界性的环境问题,它严重威胁着人类的健康。本实验的主要目的是了解长时间饮用含砷的饮用水对人体甲状腺内分泌系统的的影响。我们将健康的小鼠分组分别饮用含有0,10 μg L-1和100μgL-1砷(亚砷酸钠盐,AsIII和砷酸钠,AsV)的纯净水。小鼠分别在暴露1,2,4和8周后进行取样实验,我们检测小鼠血液内甲状腺激素的含量、甲状腺内分泌系统相关基因的表达情况。实验结果表明:在暴露1周后,仅10 lμg L-1 AsⅢ组中小鼠的甲状腺激素含量出现了升高的现象。随着暴露时间的增长,AsⅢ和AsV对甲状腺激素表现出更强的毒性。在暴露4周和8周后,10μgL-1 AsV分别将小鼠体内甲状腺激素含量提高了 11%和13%;10 μg L-1 AsⅢ分别将小鼠体内甲状腺激素含量提高了 10.7%和10.8%;然后.100 μgL-1AsⅢ在实验过程中出现了不同的变化趋势,100 μg L-1AsⅢ在暴露4周后降低了甲状腺激素的含量,而在暴露8周后提升了甲状腺激素的含量。除此之外,我们也发现AsIII和AsV能够明显的影响甲状腺内分泌系统相关基因的表达。而且我们还通过组织切片观察发现:暴露8周后,砷对甲状腺组织造成明显的损伤,并且我们通过TEM观察发现:100μgL-1 AsIII对甲状腺组织细胞造成了损伤。本实验表明:长时间的砷暴露能够影响甲状腺激素的含量,并对甲状腺组织细胞造成损伤。


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