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AS160蛋白对GLUT4蛋白表达量维持以及后续代谢效应的研究

谢冰弦  
【摘要】:二型糖尿病以它的高发病率以及多种并发症严重地威胁人类健康。二型糖尿病病人的外周器官一般不能在餐后有效地吸收血液中的葡萄糖,进而体内会出现高血糖。长期的高血糖又能引起多器官的血管病变,从而损坏器官的功能并产生糖尿病并发症。肥胖等环境因素或者基因突变等遗传因素导致的外周器官胰岛素抵抗是二型糖尿病发病的主要原因。胰岛素是一种由胰岛细胞分泌的降血糖激素,它降血糖的主要原理是促进细胞中更多的葡萄糖转运体(GLUT)运动到细胞膜上去吸收血液中的葡萄糖。在脂肪和骨骼肌中高表达的葡萄糖转运体4(GLUT4)就是受胰岛素调控的最主要的转运血液葡萄糖的转运体。在胰岛素的作用下,脂肪和骨骼肌中的GLUT4上膜能有效地降低机体的血糖浓度。如果脂肪和骨骼肌对胰岛素刺激的敏感性降低,胰岛素刺激下的GLUT4上膜和葡萄糖转运就会受到抑制,随之会产生高血糖症状,这种情况就是胰岛素抵抗。到目前为止,治疗胰岛素抵抗最主要的方法还是注射更多的胰岛素。虽然该方法比较直接地增强了胰岛素信号通路强度,但它也有非常明显的副作用。另一种治疗思路建立在解析胰岛素信号通路下游蛋白GLUT4表达和上膜的调控机制,阐明这类机制可以绕过上游的胰岛素信号来寻找治疗胰岛素抵抗的新药靶点。关于GLUT4蛋白上膜的调控已经有了很多研究。在胰岛素的刺激下,肌肉和脂肪中的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)和蛋白激酶B(PKB,也被称为Akt)信号通路会被激活,进而磷酸化下游的AS160蛋白(Akt下游的一个160千道尔顿大小的底物蛋白)来调控GLUT4的上膜。具体来讲,AS160蛋白具有可以促进下游Rab小G蛋白水解GTP的Rab-GAP结构域。如果AS160蛋白在胰岛素作用下被PKB磷酸化,那么其Rab-GAP活性因此降低,进而促进下游Rab小G蛋白的GTP加载和活化,活化的Rab小G蛋白可以促进GLUT4上膜。所以AS160蛋白在很长一段时间都被认为是GLUT4上膜的负调控蛋白,敲出或失活AS160蛋白可能可以成为一种新的治疗胰岛素抵抗以及高血糖的方法。然而,在小鼠中敲出AS160蛋白不仅不能改善血糖的稳态,而且还会引起全身胰岛素抵抗和GLUT4蛋白表达量的下降。AS160蛋白的缺失不仅在小鼠模型中存在,在格陵兰、加拿大和阿拉斯加的因纽特人中也发现了非常高比例的AS160蛋白的截断突变,这个截断突变发生在其Rab-GAP结构域的前面。这些突变人群中的大多数个体也显示出全身的胰岛素抵抗和GLUT4表达量下降。我的研究主要集中在AS160蛋白缺失是如何导致全身的胰岛素抵抗和GLUT4蛋白表达量的下降。为了回答这些问题,我建立了多种基因改造小鼠模型,它们包括全身敲除AS160蛋白的小鼠,四种组织特异性敲除AS160蛋白的小鼠和AS160蛋白Rab-GAP结构域失活的小鼠。利用这些小鼠模型以及它们的原代细胞进行实验,我发现AS160蛋白的缺失或它的Rab-GAP结构域失活会促进GLUT4蛋白的组织自主性溶酶体降解。更进一步的发现是,仅仅是肌肉中的GLUT4表达量降低就会导致肌肉的胰岛素抵抗并且引起餐后高血糖症和高胰岛素症等全身症状。另外一个有意思的发现是利用溶酶体抑制剂在缺失AS160的脂肪细胞中恢复GLUT4表达量可以增加该类细胞的胰岛素敏感性。综上所述,我的研究表明AS160蛋白不仅可以调节胰岛素刺激下GLUT4蛋白的上膜,而且可以调控GLUT4蛋白的溶酶体降解。全身性的AS160缺失导致的胰岛素抵抗很大程度来自于肌肉GLUT4表达量的下降。这项研究对于开发新型的二型糖尿病药物有一定的积极意义。


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