多肽和聚酮类天然产物的分离与生物合成研究

【摘要】：据统计,超过40%的现代临床药物直接或间接地来源于天然产物,而目前临床应用的抗感染药物中有70%以上直接或间接地来源于微生物源天然产物。除医药行业外,天然产物在农业、畜牧业、养殖业中也得到广泛应用,取得了重大效益。本论文对两株放线菌的次生代谢产物进行了一系列研究,利用TLC、硅胶柱、ODS反相柱、Sephadex LH-20、HPLC等多种分离技术共分离得到23个单体化合物,利用多种波谱技术(HR-ESI-MS、1H NMR、13C NMR、HMQC、1H-1H COSY、HMBC、NOESY、IR)等技术,鉴定了这些单体化合物的结构,其中新化合物17个,我们对这些化合物进行了初步的抗菌和细胞毒活性测定。具体结果如下:对Streptomyces sp.120454进行规模发酵,从其发酵产物中分离得到七个新的非核糖体肽类化合物(1-7)、一个新的聚酮类化合物(8)一个新的β-内酯类化合物(16)及其开环后的化合物(14)和(15)。通过Marfey试剂确定了化合物1-7的绝对构型并推测了其生物合成过程。为研究β-内酯类化合物的生物合成途径,我们做了基因敲除实验,并从其突变株中分离得到一系列的中间体。对Streptomyces sp.ATCC 53653进行发酵,从其发酵产物中分离得到两个多烯类的天然产物(10)和(11),以及一个三联苯的化合物(13)。我们对化合物1-9进行了抗菌活性和细胞毒活性测试。结果表明,肽类化合物1-7有微弱的细胞毒活性,聚酮类化合物(8)和(9)有比较好的抗菌活性,对其中的藤黄微球菌活性Micrococcus luteus MIC为2.0和8.0 μM.此外,本文对微生物所产肽类天然产物的生物活性,结构以及生物合成方面的研究作了综述。