若干有机化合物定量结构－性质/活性相关以及联合毒性研究

【摘要】：本论文的研究分为两部分:定量结构性质/活性相关(QSPR/QSAR)研究和混合物联合毒性效应研究。 QSPR/QSAR 分析方法已经成为筛选、评价化学品的有效手段,当化学品的实验数据缺乏时,QSPR/QSAR 可以用来初步评价、预测化学品的危险性。描述符在一定程度上反映了分子的结构信息,可以揭示、反映性质/活性机制,描述符的筛选在QSPR/QSAR 研究中占有重要的位置。 真实环境中的生物体常常暴露于复杂混合体系,混合物体系产生的生物活性和生态效应不同于各单一孤立组份的生物活性,混合体系可能发生联合毒性效应。混合物的毒性效应越来越受到环境科学工作者的重视。 本文以广泛应用于农药生产、石化工业和冶金行业中的含硫芳香酯类化合物为研究对象,对反映其环境行为的理化性质和生物活性进行深入研究。实验测定了该类化合物的水溶解度、辛醇/水分配系数以及化合物对发光菌、大型蚤的急性毒性效应,并应用TLSER 模型参数、原子电荷模型参数、电性拓扑态指数(the Electrotopological State indice, for short, the E-state indice)、指示变量等作为分子结构描述符构建了多种可靠的QSPR/QSAR 模型,应用模型对相关理化性质和生物活性机制进行了分析。应用分子水溶剂化自由能对多种类化合物的辛醇/水分配性质进行了描述,并通过模型对机理进行了分析。 研究β-环糊精对该类化合物溶解度增溶作用以及对发光菌毒性效应的影响,构建了包合物的稳定性和发光菌毒性效应影响的模型,并通过模型分析解释了相关机理。以发光菌为指示生物,测定了该类化合物组成的混合物体系的毒性效应,应用评价指标对联合作用进行了衡量,并构建了化合物联合作用的QSAR 模型。 具体内容概括如下: 1. 应用两个量化描述符――分子水溶剂化自由能(△GS)和溶剂可接近表面积(SASA)对包含烃、醇、醛、酸、酯、醚、胺、卤代物、酚、硝基化合物等类化合物的47 种有机化合物的分配性质(KOW)进行了分析,检测结果表明该模型对于化合物的分配性质具有较高的预测能力(r2adj=0.959)。 2. 测定了20 种α-苯砜基乙酸酯类化合物的水溶解度(SW)和辛醇/水分配系数(KOW),并应用TLSER 和原子电荷模型对化合物的性质进行了研究。在TLSER模型中引入结构指示变量(I)可以大大改善方程的预测能力;在原子电荷模型中,分子表面积(S)、分子量(MW)、椭圆度(O)以及酯基、硫原子和氮原子的静电荷具有显著统计意义,检验结果表明原子电荷模型是可靠的。