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蛋白质折叠与蛋白质组成复杂性简化的研究

王骏  
【摘要】: 蛋白质体系是分子生物学的重要研究对象之一。考察蛋白质分子在适宜的环境中如何折叠形成特定的功能结构,是有关蛋白质研究中的核心问题之一。近年来,在蛋白质折叠统计图象、折叠结构的特殊性和蛋白质组成成分的简化表述等方面,有了很大的进展,但也还存在着很多有待深入研究的问题。本论文主要针对蛋白质的氨基酸序列组成的简化和蛋白质折叠的热力学和动力学特性进行了系统的研究,论文分为五大部分:1)在第一章中,作为绪言,对蛋白质和蛋白质折叠相关问题作了简单的综述,对一些作者认为是重要的问题作了论述;2)在第二章中,研究了蛋白质系统的复杂性的简化;3)在第三章中,研究了蛋白质的折叠热力学和动力学、序列和结构的关系、折叠转变(相变)等特性;4)在第四章中,对论文进行了总结,特别是描述了作者对有关蛋白质方面的研究和近年来有关从物理方向的研究理念的一些观念;5)在附录中,详细介绍了在蛋白质折叠研究中所需的数值方法和技巧,其中有些方面是作者自己开展的研究成果。主要内容如下: 1):蛋白质体系复杂性简化:复杂蛋白质的各种特性的研究在很大程度上都是建立在简化模型上的。简化的模型使复杂的体系变得图像清晰。基于简化模型的相关模拟研究的成功充分说明了蛋白质可以用较为简化的模型来刻画和描述。那么,模型简化到什么层次或程度可能和自然界的蛋白质体系相互比拟或在多大程度上还能刻画和描述蛋白质的有关特性?这个问题对于蛋白质体系的理论研究是基本的。针对这个问题,我们从蛋白质体系中的相互作用(氨基酸之间)出发进行了系统的研究。我们提出了基于格点模型和接触型相互作用(Contact Potentials)的简化表述方法,用失配度(Mismatch)参量刻画了简化的有效性;讨论了失配度参量的物理意义和来源以及最优简化表述存在的优越性和物理意义;通过选择相应的代表字母,我们实现了对蛋白质序列的简化表示。结合氨基酸的替代规则和折叠性的要求,我们还讨论了寻找简化表述的方法的有效性;还结合大范围序列空间的构建和分析,对简化方法进行了进一步的探索和研究。针对特定的折叠结构,蛋白质的简化方式的有效性经过了重新的检验。针对最小分组的存在性,我们还从物理的角度对其存在的一些基本约束,如能谱重叠、序列相似性等,进行了讨论和研究。从各个方面的研究来看,我们认为对蛋白质的进行简化表述是合理和必要的,同时保持适当的成分复杂性是又是构造复杂蛋白质体系所不可缺少的基本要求。这部分工作的内容主要安排在第二章内。 2):蛋白质折叠的动力学和热力学特性:蛋白质折叠的热力学和动力学是蛋白质体系复杂特征的一个重要方面。蛋白质分子中能量和结构因素对折叠动力学有着重要影响。研究蛋白质的折叠过程,对于了解蛋白质的折叠机制,理解蛋白质的快速折叠的来源,都是必不可少的一个方面。我们通过一个简化的统计模型中勾画出折叠过程的简单图象,通过引入短程相关的协作性特征,在一定程度上刻画了蛋白质动力学对折叠结构的依赖性;并根据统计物理的方法讨论了复温度场中体系的配分函数的零点,并由此分析了体系相变的特征,这不仅重新检验了原有理论,为其提供了理论上的可靠性,而且提供了一条途径,对蛋白质的折叠转变的热力学性质进行更为细致的刻画,为不同模型之间的比较提供了有益的参考。进一步针对Go型格点模型,利用蒙特卡洛(Monte Carlo)方法,研究了蛋白质的折叠动力学的基本特征,特别刻画了体系动力学随着温度变化而产生的转变过程,针对蛋白质随着温度变化而发生的动力学转变进行了仔细地讨论,清楚地勾画出蛋白质体系中动力学转变的图像,并与实验中推论的图象是一致的,其有效性为蛋白质体系随温度变化的性质演变提供了一个简洁的思路;为了有效地检验我们结果的普适性,我们采用一套不同的蒙特卡罗实现方法对同样的问题进行研究,得到了相同的结果。非格点模型研究也证实了模型蛋白质体系在不同的温度区域里经历着不同的动力学过程。这样的动力学转变过程是蛋白质体系中一个具有一般性特征的行为。我们还利用对折叠路径的统计分析板定量讨论了折叠过程形成不同折叠方式的物理来源。我们还通过了解一些有关蛋白质折叠的实验,结合实验进行了定性和物理图象上的讨论比较。通过我们的研究,我们发现这种动力学的转变主要来源于体系变性态的失稳。这样的图像为理解蛋白质折叠机制、不同体系的比较提供了有益的参考。这部分内容主要安排在第三章内。 3):作为以生物客体为对象的研究,物理学和生物学的关系一直是人们思虑的一个话题。这里,我们概述了本文所关心的问题和研究方案和内容,并结合本文的工作对一些物理学的方法在生物学中应用的思路进行了讨论。这些安排在第四章中。 4):最后的附录描述了一些相关的模型和模拟方法,并作了相应的讨论。


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