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自噬对多发性骨髓瘤细胞生存及增殖的影响及其可能机制

高灵素  
【摘要】:【目的】观察雷帕霉素及3-甲基腺嘌呤(3-MA)对体外正常培养及血清饥饿条件下多发性骨髓瘤(MM)细胞株生存及增殖的影响,分析其与自噬的相关性,并探讨其可能机制。 【方法】MM细胞株U266在正常及血清饥饿条件下分别加入雷帕霉素和3-MA,以正常培养U266细胞、淋巴瘤细胞株Jurkat及无血清培养Jurkat为对照组;采用CCK8法检测细胞的增殖,流式细胞术检测细胞凋亡;单丹磺酰尸胺(MDC)检测细胞自噬;RT-PCR方法检测自噬基因mtor、Atg5、Beclin1表达;免疫印迹分析自噬标记蛋白微管相关蛋白轻链3I/II(LC3I/II)及溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)含量的变化。 【结果】U266细胞内在自噬水平高于Jurkat细胞,无血清培养可诱导U266细胞上调自噬水平,并可在血清饥饿状态下维持增殖约72h;雷帕霉素促进U266细胞自噬并刺激其增殖,3-MA也具有上调U266的自噬和增殖作用,但作用时间短。无血清培养24h后,与正常对照相比,U266细胞凋亡明显上升,分别为1.7±0.2%和16.1±0.35%,(P<0.05);加入雷帕霉素或3-MA后可抑制血清饥饿诱导的U266细胞凋亡,细胞凋亡率分别是6.2±0.76%和6.7±0.0.46%,(P<0.01),其作用随着培养时间延长而减弱,细胞凋亡率趋于一致,至72h后3组细胞的凋亡基本相同,为30.0±1.87%、28.3±0.60%和29.0±0.90%(P>0.05),去除处理因素后细胞凋亡率减低。在正常培养条件下雷帕霉素或3-MA可促进U266细胞凋亡,与对照组相比分别为1.7±0.2%、16.8±0.61%和19.1±1.0%(P<0.01),随着培养时间的延长,雷帕霉素组细胞凋亡水无明显变化(16.9±0.46)%,但细胞死亡率明显上升达14.0±0.98%和21.5±1.15%,(P<0.01),而3-MA组凋亡水较前明显下降(9.0±0.70%)。 【结论】MM细胞内存在基础水平的自噬并高于淋巴瘤Jurkat细胞株。在常规培养条件下雷帕霉素及3-MA均可下调细胞增殖水平,并诱导细胞凋亡;血清饥饿条件下U266细胞通过上调自噬维持细胞生存和增殖,雷帕霉素通过抑制mTOR蛋白增强该作用,但是过度抑制mTOR蛋白可阻止U266的自噬,下调细胞增殖,而3-MA对细胞内自噬具双重作用。


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