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基于聚氨基酸的pH和还原双重响应的可逆核交联胶束用于阿霉素的高效包载和靶向控制释放

吴亮亮  
【摘要】:在过去十年里,两亲性聚合物通过自组装形成的聚合物胶束已成为抗癌药物靶向释放的理想载体之一。本论文第一章综合概述了现有聚合物胶束的制备、分类及其在药物控制释放中的应用。通过总结,我们发现聚合物胶束在用于抗癌药物的有效装载和控制释放中还面临以下几方面的挑战:(1)在体内循环时稳定性不足;聚合物胶束通过静脉注入体内后,由于极大的稀释以及与血液中各种成分相互作用使得胶束很容易分解或者聚集,导致大量药物过早释放;(2)载药胶束不能有效地进入肿瘤细胞;为延长胶束在血液中的循环时间,增加在肿瘤部位的富集,胶束壳通常使用抗吸附的聚乙二醇、壳聚糖等材料,但这些材料同时也会阻碍胶束进入肿瘤细胞;(3)载药胶束在细胞内不能快速有效地释放出抗癌药物;常用的胶束通过扩散方式释放药物,这需要几天或几周;但对癌症治疗,通常需要胶束在到达肿瘤细胞后即快速释放药物,杀死细胞;(4)胶束的载药量和载药效率需要进一步提高。本论文将针对以上问题设计制备新型的(靶向)聚氨基酸胶束载体用于抗癌药物阿霉素的高效装载、有效内吞和肿瘤细胞内的响应性释放。 本论文第二章设计合成了pH和还原双重响应的可逆核交联的聚氨基酸胶束用于抗癌药物阿霉素(DOX)的高效包裹和细胞内的响应性快速释放。聚氨基酸胶束是用硫辛酸(LA)和六氢化邻苯二甲酸(CCA)修饰的聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物(PEG-P(LL-CCA/LA))通过透析法制备。动态光散色(DLS)测试发现胶束的水合动力学半径在45.6-67.5nm之间,且粒径分布较窄(PDI 0.15)。PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))和PEG-P(LL_(18)-CCA_8/LA_(10))(MnPEG=5.0kg/mol)聚氨基酸纳米胶束的核可用催化量DTT方便地进行交联。研究发现PEG-P(LL18-CCA_4/LA_(14))胶束比PEG-P(LL14-LA_(14))胶束对DOX具有更好的装载能力,这可能是因为DOX与聚合物中的CCA基团之间存在离子键作用。核交联的聚氨基酸胶束具有很好的胶体稳定性,在高倍稀释或高浓度盐的条件下仍能保持稳定的粒径和粒径分布,但在类似细胞内的还原环境(10mM DTT)条件下会很快分解成单链聚合物。体外释放实验表明,核交联的PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))聚氨基酸胶束在生理条件下(pH7.4,10mM PB,37oC)能有效地抑制药物的释放,在24h内仅释放了不到20%的DOX;而在类内涵体的酸性(pH5.0)条件下释放的DOX量增加了1倍,这主要是因为CCA与聚赖氨酸侧链上胺基之间形成的酰胺键在pH5.0条件下会发生降解,促进了部分药物的释放。更重要的是,核交联的PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))聚氨基酸胶束在模拟细胞内还原环境(10mM GSH)下,能在24h内迅速地释放约86.0%(pH7.4)和96.7%(pH5.0)的DOX。MTT实验结果表明空白聚氨基酸胶束在浓度高达到1.0mg/mL时仍无明显的细胞毒性,体现了这些材料良好的生物相容性。相反,载有DOX的PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))聚氨基酸胶束与HeLa和HepG2肿瘤细胞培育48h后表现出了明显的毒性,其半致死浓度为约12.5μg DOX equiv/mL。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察结果显示无pH敏感的PEG-P(LL14-LA_(14))聚氨基酸胶束在与HeLa细胞孵育了12小时后可以将药物输送到细胞核周围,而PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))聚氨基酸胶束能更多地将阿霉素药物输送到细胞核。这可能是因为连接CCA和PLL链段的酸敏酰胺键在低pH的内涵体中断裂后,导致内涵体渗透压增大和/或膜的破坏,从而方便胶束药物逃离内涵体,更多地富集到细胞核。 论文第三章主要研究了表面半乳糖(Gal)修饰的具有还原和pH双重响应的可逆核交联的聚氨基酸胶束用于抗癌药物阿霉素的肝靶向释放。该胶束由PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))和半乳糖端基修饰的聚乙二醇-聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)(Gal-PEG-PZLL12)两种聚合物在水中自组装形成。Gal-PEG-PZLL12中的PEG链段较PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))聚合物中的PEG分子量高,从而使Gal充分裸露在胶束表面,提高胶束的靶向性。含不同量Gal靶向分子的PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))/Gal-PEG-PZLL胶束很容易通过引入0-20wt.%的Gal-PEG-PZLL来制备。动态光散射(DLS)测试发现靶向胶束的水合动力学半径在45.6-70.8nm之间,且粒径分布较窄(PDI,0.11-0.23)。加入催化量(硫辛酸官能团10mol.%)的DTT后得到核交联的胶束,粒径减小3.8-9.4nm。该交联胶束在稀释、生理浓度盐溶液中显示了很强的胶体稳定性;同时具有较高的载药效率(71%)。MTT试验结果表明,空白的靶向聚合物胶束在浓度为1.0mg/mL时,对HepG2和MCF-7细胞仍无明显的细胞毒性。相反,载DOX的PEG-P(LL_(18)-CCA_4/LA_(14))/Gal-PEG-PZLL靶向交联胶束与HepG2肿瘤细胞(表面过度表达去唾液酸糖蛋白受体,ASGPR)培育48h后表现出了明显的毒性,其半致死浓度(IC50)为1.29μg DOX equiv/mL,远远小于不含Gal靶向分子的载药交联胶束(IC50为12.5μg DOX equiv./mL),接近于自由药的半致死浓度(0.53μg DOXequiv/mL)。这说明靶向的可逆核交联聚氨基酸胶束能有效地靶向肝肿瘤细胞,显示出明显增强的抗肿瘤功效。


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