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肝硬化影响循环肝癌细胞形成复发转移的研究

时志龙  
【摘要】:【目的】研究肝硬化背景对循环肝癌细胞在肝内形成复发转移的影响,探讨肝癌术后复发转移的可能机制。 【方法】腹腔注射20%四氯化碳混合液构建小鼠肝硬化模型。水流动力学细胞传递法尾静脉注射肝癌细胞构建循环肝癌细胞肝转移小鼠模型。利用上述小鼠模型研究肝硬化背景对循环肝癌细胞形成肝转移的影响。回顾性分析238例行肝癌根治性切除术患者的术后无瘤生存时间,分析循环肝癌细胞和肝硬化背景对术后无瘤生存时间的影响。 【结果】腹腔注射20%四氯化碳混合液可使实验小鼠100%形成肝硬化。水流动力学细胞传递法尾静脉注射肝癌细胞可使100%C57BL/6J小鼠和BALB/C小鼠肝脏成瘤。肝硬化组小鼠肝脏转移灶数目均值(12.40个)和面积均值(22.080mm2)均大于非肝硬化组小鼠(分别为6.60个和15.280mm2,P值均<0.05);肝硬化组小鼠肝脏转移灶肿瘤细胞增殖细胞核抗原阳性表达率(78.4%)高于非肝硬化组(52.2%,P<0.05)。临床回顾性分析结果显示,肝硬化背景与肝癌术后复发呈现相关性,肝癌合并肝硬化患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为69.8%、34.3%、23.4%,均低于未合并肝硬化肝癌患者78.6%、48.3%、33.6%(P<0.05)。单因素分析结果显示,肝硬化是肝癌根治术后复发的一个危险因素(RR=1.378,P<0.05)。循环肝癌细胞和肝癌术后复发存在相关性,术前循环肝癌细胞检测阳性的肝癌患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为70.4%、36.4%、22.6%,均低于术前循环肝癌细胞检测阴性的肝癌患者93.8%、71.2%、55.2%(P<0.001)。单因素分析结果显示,术前循环肝癌细胞检测阳性是肝癌根治术后复发的一个危险因素(RR=2.617,P<0.001)。术前循环肝癌细胞检测阳性合并肝硬化的肝癌患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为64.5%、23.7%、17.8%,均低于未合并肝硬化肝癌患者77.6%、42.9%、28.4%(P<0.05);在术前循环肝癌细胞检测阳性肝癌患者中,合并肝硬化是术后复发的一个危险因素(RR=1.484,P=0.013)。术前循环肝癌细胞检测阴性合并肝硬化肝癌患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为90.9%、81.0%、64.1%,与未合并肝硬化肝癌患者术后1、3、5年无瘤生存率93.2%、68.8%、50.2%之间均无统计学差异(P=0.380)。 【结论】本研究首次将水流动力学细胞传递法成功应用于小鼠循环肝癌细胞肝转移模型的构建,为循环肝癌细胞的研究提供了一个有用的动物模型。肝癌根治性切除术后残留的循环肝癌细胞是肝癌术后复发转移的一个重要根源。肝硬化背景可促进循环肝癌细胞在肝内定植生长形成转移灶。进一步研究肝硬化背景中特定微环境因素促进循环肝癌细胞肝内定植转移的机制将对揭示肝癌合并肝硬化患者术后复发机制具有重要意义。


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