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胆囊收缩素CCK-8对小鼠背根神经元A-型钾通道电流作用及机制研究

赵先洋  
【摘要】:目的:研究胆囊收缩素CCK-8(cholecystokinin-8;CCK-8)对小鼠背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元A-型钾通道电流及兴奋性作用和机制。方法:急性分离小鼠背根神经节(DRG)神经元,利用分子生物学方法鉴定其膜上CCK2受体的表达。利用全细胞膜片钳技术,研究CCK-8对小直径DRG神经元A-型钾通道电流及兴奋性的作用,并应用药理学方法研究其信号通路作用机制,最后在行为学的角度验证CCK-8的致痛作用。结果:本研究发现:1)在蛋白水平上,利用western blot和免疫荧光技术,小鼠背根神经节上有CCK2受体表达;2)电生理结果显示,CCK-8对DRG神经元上的A-型钾通道电流的抑制作用具有剂量依赖关系。100 nM CCK-8对A-型钾通道电流的抑制率约为25.9%;3)CCK-8对A-型钾通道电流的抑制作用能够被LY225910(CCK2R特异性阻断剂)、GDP-β-S(特异性G蛋白活性抑制剂)、PTX(百日咳毒素)所阻断。磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的选择性阻断剂LY294002预先孵育背根神经节细胞后,可以阻断CCK-8对A-型钾通道的抑制作用,而孵育蛋白激酶A(PKA)的选择性阻断剂PKI6-22、磷脂酶C(PLC)选择性阻断剂U73122和蛋白激酶C(PKC)的选择性阻断剂GF109203X、Chelerythrine chloride、RO31-8220,则无此效果。4)CCK-8显著增加小直径背根神经节细胞的放电频率,此作用可被4-AP阻断。结论:CCK-8是通过作用于小鼠小直径背根神经节神经元上的CCK2R来抑制A-型钾通道的;其对A-型钾通道电流的抑制作用是通过PTX敏感的磷脂酰肌醇激酶(PI3K)启动的信号通路;CCK-8可增加背根神经节神经元细胞膜的兴奋性,进而参与疼痛调节。


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