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白蛋白复合纳米粒用于多模态成像指导的肿瘤光热治疗的研究

吕小燕  
【摘要】:近年来,纳米材料作为新兴的诊疗平台用于肿瘤诊断和治疗吸引了众多关注。研究人员通过设计各种纳米结构以实现多模态成像与治疗结合显著改善肿瘤诊断和治疗效果。由于此类多功能材料通常采用化学偶联、共包载等方法制备,普遍存在组成复杂,制备困难,负载能力有限,靶向性不足以及成像或治疗效果较差等问题,因此探索和发展高效、简便、绿色的多功能纳米粒合成方法仍是一个重大挑战。白蛋白模板介导的生物矿化法具有简便易行、重复性好、良好的生物相容性和稳定性等优点,在临床诊断与治疗中具有良好的应用前景。研究表明氧化钆(Gd_2O_3)白蛋白纳米粒表现出卓越的磁共振造影效果,硫化铋(Bi_2S_3)白蛋白纳米粒由于强大的X射线衰减能力及近红外吸收可实现X射线计算机断层扫描(CT)/光声成像指导光热治疗。光热治疗是将纳米材料吸收的近红外(NIR,700-1100 nm)光转化为热,导致肿瘤热消融的一种治疗手段,因其无创性,靶向性和高效性被认为是极具潜力的肿瘤治疗手段,可很好的提高肿瘤治疗效果。但现有报道的蛋白质纳米反应器大多仅含有单一反应获得单一成分产物,导致缺乏治疗或诊断性能,需要进一步修饰,才能获得更多成像和治疗功能。在此基础上,我们发展出了在同一蛋白模板内部同时调控两种功能性纳米粒合成的方法,并制备得到了具有磁共振(MR)、光声(PA)、CT三模态成像和光热治疗效果的多功能蛋白纳米粒。该纳米粒在荷瘤动物模型中表现出良好的肿瘤靶向性,可实现全方位、高精密的磁共振、光声、CT三模态成像精确指导高效肿瘤治疗的效果。具体研究内容概述如下:首先简要阐述了多功能纳米材料在肿瘤诊断和治疗中的研究进展并在此基础上阐明了本论文的立题依据及研究内容。然后通过蛋白仿生合成原理将牛血清白蛋白作为反应载体,诱导铋、钆离子在蛋白空腔中同时发生沉淀反应,通过调控反应条件优化制备工艺制备出硫化铋/氧化钆为核心的白蛋白复合纳米粒(DCNPs)。结构及性质考察结果表明,DCNPs为均一球形结构,平均尺寸为4.54±0.82 nm,具有良好的近红外吸收和光热转换能力,体外升温效果明显,同时具有较好的物理化学稳定性和光稳定性,以及增强的PA/MR/CT信号。体外细胞学评价结果表明DCNPs可被肿瘤细胞有效摄取并主要定位于溶酶体中。DCNPs安全性高,光照条件下高效杀伤肿瘤细胞(IC_(50) 0.71 mM)。最后以鼠源性乳腺癌4T1细胞构建肿瘤模型,动物体内研究结果表明,DCNPs注射后12 h被动靶向于肿瘤并可滞留于肿瘤部位。体内成像结果表明,DCNPs可实现高灵敏度、高对比度的肿瘤近红外荧光成像和光声成像;DCNPs与碘海醇/Gd-DTPA相比,显示出增强的CT/MR成像效果,进一步提供肿瘤的空间和宏观解剖学信息用于精确指导肿瘤光热治疗。单剂量注射DCNPs(以Bi计,10?mol kg~(-1))后12 h,激光照射后肿瘤部位温度升高18.7℃,可有效热消融肿瘤且无复发。长期毒性研究结果表明,DCNPs生物相容性好,安全性高,可通过机体代谢清除,不会损伤正常组织。本论文构建了多功能白蛋白复合纳米粒用于多模态成像指导的光热治疗,对其在肿瘤诊疗一体化应用中进行了较为深入的研究,为进一步探索多功能纳米材料在肿瘤治疗领域的应用奠定了一定的基础。


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