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Toll样受体4在糖尿病性胃部痛觉过敏中的作用及机制研究

孙艳  
【摘要】:目的1.初步阐明Toll样受体4(TLR4)在链脲霉素(STZ)诱导的成年糖尿病大鼠胃部痛觉过敏中的作用。2.探讨Toll样受体4是否通过激活核因子-kB(NF-kB)参与糖尿病大鼠胃部痛觉过敏的形成。方法1.糖尿病大鼠模型的建立:实验动物选用180-200g的成年雌性SD大鼠,应用STZ(65mg/kg)单次腹腔注射诱导糖尿病模型,两周后测空腹血糖(FBG)超过15mmol/L为造模成功(STZ组)。对照组(CON组)腹腔注射相同体积的柠檬酸缓冲液。2.胃部痛觉的检测:应用胃部球囊扩张(Gastric Distention GD)及肌电图分析技术,检测成年雌性SD大鼠的胃部感觉。3.全细胞膜片钳技术(Whole cell patch clamp):先应用荧光染料DiI胃壁注射,逆行标记胃部投射的特异性脊髓背根神经节(Dorsal Root Ganglion,DRG)神经元,应用全细胞膜片钳技术检测各组胃部特异性DRG(T7-10 DRGs)神经元的兴奋性。4.蛋白质免疫印迹(Western Blotting):检测各组大鼠T7-10 DRGs中TLR4、NF-kB和TRAF6蛋白表达水平。结果1.STZ腹腔注射诱导的糖尿病大鼠存在胃部痛觉过敏。2.糖尿病大鼠胃特异性DRG(T7-10)神经元中TLR4表达增加。行为学实验发现,连续7天鞘内注射Toll样受体4的拮抗剂CLI-095,能够显著降低糖尿病大鼠的胃部痛觉高敏。此外运用电生理膜片钳技术对胃特异性DRG神经元细胞进行研究后发现,Toll样受体4的拮抗剂CLI-095也能显著降低胃相关DRG神经元的兴奋性。3.糖尿病大鼠胃特异性DRG中NF-κB的蛋白表达水平明显增加。鞘内注射NF-κB慢病毒(p65siRNA)可以显著降低糖尿病大鼠的胃部痛觉过敏以及胃特异性DRG神经元的兴奋性。4.糖尿病大鼠胃特异性DRG中TRAF6蛋白表达水平明显增加。为了进一步研究Toll样受体4的作用机制,我们发现连续7天鞘内注射Toll样受体4的拮抗剂CLI-095能够显著下调糖尿病大鼠胃特异性DRG中TRAF6以及NF-κB的蛋白表达。结论我们的结果提示Toll样受体4参与STZ诱导的成年雌性SD大鼠胃部痛觉过敏的形成,而且可能通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88 MyD88)依赖的信号通路诱导激活NF-κB,最终导致胃部痛觉高敏。因此,本研究在一定程度上揭示了糖尿病性慢性内脏痛的分子机制,从而可能为临床治疗糖尿病性内脏痛提供一个潜在靶点。


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