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miR-34a-5p突变体的抗肿瘤活性及其免疫调节作用研究

孟凡义  
【摘要】:基于miR-34a-5p的肿瘤治疗方案已于2013年进入临床,试验结果显示出对难以治疗的晚期实体瘤患者具有可接受的安全性和显著的抗肿瘤活性。然而,由于多种免疫相关的严重不良事件,临床试验于2016年终止。本研究中,我们揭示了 miR-34a-5p通过抑制SIRT1在结直肠癌中表达,触发NF-κB/B7-H3/TNF-α反馈环,继而增强免疫应答的新机制。我们发现,结肠直肠癌中miR-34a-5p和B7-H3都显著上调表达。高表达miR-34a-5p和B7-H3与结直肠癌患者的不良预后显著相关。MiR-34a-5p通过抑制SIRT1导致NF-κB p65亚基乙酰化,从而上调B7-H3表达,诱导包括TNF-α在内的促炎细胞因子自分泌和旁分泌,进一步促进p65乙酰化和B7-H3表达。然后,我们发现,通过改变miR-34a-5p的3'端序列后获得一种新的microRNA,对SIRT1无抑制而直接抑制B7-H3表达,从而逆转miR-34a-5p介导的免疫应答。此外,通过直接靶向B7-H3和PD-L1,3号突变体(miR-34a-5p_3)在体内外都显著抑制结直肠癌细胞的生长。这些结果表明,miR-34a-5p_3通过靶向B7-H3消除miR-34a-5p诱导的免疫应答,并且显示出很好的抗肿瘤活性。


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