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NADPH抑制MPTP诱导的神经炎症和神经毒性

周荧  
【摘要】:目的:观察在1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)和MPP~+诱导的帕金森病(PD)模型中,Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(NADPH)对神经炎症和神经毒性的影响。研究NADPH对MPTP/MPP~+诱导的的神经炎症和氧化应激的调节作用及其机制。方法:在C57BL/6小鼠中通过腹腔内注射MPTP制备帕金森病小鼠模型,并且使用MPP~+(MPTP的体内活性形式)通过小胶质细胞BV-2制备帕金森病细胞模型。用NADPH/NADP~+和GSH/GSSG试剂盒检测注射MPTP造模组以及NADPH给药组小鼠中脑腹侧区NADPH和GSH水平的变化;用DHE探针检测小鼠中脑黑质区及BV-2细胞中造模组及给药组的活性氧(ROS)水平的变化;用Western blot法或免疫荧光检测小鼠中脑腹侧区或BV-2细胞中造模组及给药组的GFAP,Iba-1,p-IKKα,IκBα,p-p38 MAPK,COX2,炎症小体相关蛋白和THase的变化;并通过核质分离后的Western blot及免疫荧光检测小鼠中脑腹侧区的NF-κB的入核情况;ELISA法检测小鼠中脑腹侧区或神经元细胞与BV-2共培养体系中造模组及给药组IL-1β或TNF-α的变化情况;并通过Hoechst33342及PI染色法对共培养体系中造模组及给药组的神经元细胞核进行染色;通过行为学分析评估小鼠的行为学活动情况。结果:在动物及细胞PD模型中,给予外源性NADPH可以抑制MPTP/MPP~+所导致的ROS增加、NADPH及GSH水平下降,胶质细胞活化、NF-κB通路激活、p38MAPK的磷酸化以及相关炎症蛋白的高表达。体外施用p38 MAPK抑制剂SB203580可以抑制p38磷酸化及COX2蛋白水平。在具有BV-2共培养系统的神经元细胞系统的混合培养物中,给予MPP~+会刺激TNF-α产生并诱导细胞死亡。给予TNF-α中和抗体或NADPH会抑制TNF-α的升高并减少细胞死亡。同时,体内实验结果显示NADPH减少了MPTP诱导的多巴胺能(DA)神经元细胞丢失和运动功能障碍。结论:NADPH通过在体外和体内抑制氧化应激和神经胶质细胞激活介导的神经炎症反应来保护DA神经元,这为PD和其它神经退行性疾病的临床应用提供了潜力。


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