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无载体纳米药物的性质对癌症疗效的影响及其克服肿瘤耐药性的研究

周梦娇  
【摘要】:癌症是世界上致死率最高的人类疾病之一,手术、放射治疗、化疗及免疫疗法是四种治疗癌症的主要方法。然而,目前的临床癌症治疗面临许多难题,如对正常组织的毒副作用强、药物在肿瘤部位累积量低以及肿瘤的多药耐药(MDR)引起的癌症复发等。基于此,一系列纳米载药体系被开发出来,其可以特异性地向肿瘤部位递送药物,为癌症治疗领域注入了全新的活力。为了实现更高的抗癌疗效,无载体纳米药物的概念被提出。这种策略是基于药物分子的自组装作用形成的纳米结构,其载药量可以达到100%。与纳米载药体系相比,无载体纳米药物的制备方法简单、抗癌效率高、避免了载体带来的相关毒性及免疫原性。目前,基于纳米载药体系的尺寸、形状、表面电荷等物理化学性质对癌症诊疗效果的影响,已经有了大量的研究报道。然而,由于不同的药物具有不同的密度、疏水性质、表面电荷等,这将导致基于不同材料的纳米粒子在肿瘤治疗中的命运也会有所不同。因此,在研究的过程中需要对特定的纳米材料进行专门的分析。基于此,为了优化特定无载体纳米药物的肿瘤治疗效果,本论文选择了一种常用的临床化疗药物阿霉素(DOX),并通过改变溶剂交换法的条件,将其制备成三种不同尺寸的纳米颗粒(粒径分别为50 nm、100 nm、180 nm),并使用双亲性表面活性剂对其进行表面修饰,以获得良好的生物环境稳定性。本人研究了不同尺寸的DOX纳米颗粒的体外释放情况、细胞摄取量、细胞摄取机制、体内血液循环、生物分布以及针对耐药性的抑制效果等。实验结果显示,在所研究的三种尺寸颗粒中,尺寸为50 nm的DOX纳米颗粒具有最高的细胞摄取量以及细胞毒性;在针对耐药细胞的实验中,尺寸为50 nm的DOX纳米颗粒也显示了优于其它两种尺寸的DOX纳米颗粒的抗耐药能力;在体内分布实验中,尺寸为50 nm的DOX纳米颗粒在肿瘤部位的累积量最多。因此,尺寸为50 nm的DOX纳米颗粒显示了比100 nm、180 nm的DOX纳米颗粒更好的抗癌效果。这一结果也进一步证实了纳米药物在癌症治疗中具有尺寸效应,也为优化无载体纳米药物的疗效提供了有价值的参考。迄今为止,无载体纳米颗粒的表面粗糙度效应对其与肿瘤细胞之间的相互作用的影响从未被报道。因此,本论文选择了一种临床上常用的抗癌化疗药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),并通过改变溶剂交换法中反应试剂的浓度和实验条件,分别制备了两种尺寸、形状相似的无载体SN-38纳米颗粒,其中一种纳米颗粒表面相对光滑,另一种纳米颗粒表面相对粗糙。随后,本文研究了表面相对粗糙和表面相对光滑的两种SN-38纳米颗粒对细胞毒性、细胞摄取方式、细胞内分布等细胞行为的影响。研究数据显示,表面粗糙的SN-38纳米颗粒比表面光滑的SN-38纳米颗粒的细胞摄取量更多,且细胞杀伤效果更好。这可能是由于两种纳米颗粒的细胞摄取机制不同所导致的。实验结果表明,纳米颗粒的表面粗糙度会在一定程度上对纳米粒子与细胞之间的相互作用产生影响。目前,MDR是引起临床上肿瘤疗效低及癌症复发的主要原因之一。为了克服肿瘤MDR,一种基于DOX纳米颗粒与针对B淋巴细胞瘤-2基因的小干扰RNA(Bcl-2 siRNA)的组合纳米药物被制备出来。Bcl-2 siRNA是一种基因药物,其可以沉默Bcl-2抗凋亡蛋白,从而促进癌细胞凋亡。DOX@siRNA纳米颗粒的载药量很高,在酸性肿瘤环境中更容易释放药物,从而降低对健康细胞和器官的损害。DOX@siRNA纳米颗粒具有比单独的DOX及siRNA更强的细胞毒性,显示了协同抗癌功效。此外,DOX@siRNA纳米颗粒对耐药细胞也表现出优异的杀伤效果。在体内实验中,DOX@siRNA纳米颗粒具有较长的血液循环半衰期,易于在肿瘤内累积,并可以显著抑制小鼠肿瘤生长。总体而言,这种共递送纳米系统不仅对癌症治疗具有协同治疗作用,并且可以克服肿瘤MDR。


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