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褪黑素通过SIRT1介导的抗氧化机制调控骨质疏松症防治的研究

陈维凯  
【摘要】:目的:研究褪黑素(MT)在骨质疏松症(OP)防治中的作用,通过整合骨外科学、干细胞技术、氧化自由基医学等学科知识,深入阐明MT调控骨质疏松防治的抗氧化相关机制,为促进骨质疏松症的预防和治疗提供新的手段。方法:取8周龄Sprague-Dawley雌性大鼠,构建去卵巢(OVX)大鼠骨质疏松模型,3个月后提取正常和OVX大鼠股骨骨髓间充质干细胞(BMMSCs)进行培养,传代至第2代进行检测。确认骨质疏松情况下BMMSCs增殖、成骨和抗氧化等能力的变化。体外细胞实验通过1μM和100μM浓度的MT干预OP-BMMSCs,CCK-8检测细胞增殖,茜素红染色检测骨基质矿化以及RT-PCR检测成骨相关基因(RUNX2,SP7,BGLAP)探究激动SIRT1对OP-BMMSCs增殖和成骨能力的影响,通过相关试剂盒检测胞内活性氧(ROS)、超氧化物、过氧化氢(H2O2)浓度,总超氧化物歧化酶(SOD)、SOD2和过氧化物酶活力,RT-PCR检测抗氧化基因表达以及WesternBlot检测抗氧化蛋白表达(SOD1,SOD2,CAT,GPX1,SIRT1)来探究MT对改变OP-BMMSCs抗氧化能力的作用。之后加入SIRT1抑制剂进行实验,确认SIRT1抗氧化机制在OP-BMMSCs体外成骨分化中的作用以及相关机制。体内实验使用MT对OVX大鼠尾静脉给药,通过Micro-CT以及H-E染色分析探究OVX大鼠骨组织微结构变化,并提取大鼠BMMSCs进行相关细胞检测,探究MT体内给药对OP机体骨组织和细胞的作用及SIRT1在其中的关键作用。结果:OVX大鼠的BMMSCs增殖、成骨和抗氧化能力明显下降。在体外实验使用MT干预后OP-BMMSCs增殖和成骨能力加强,成骨基因RUNX2,SP7,BGLAP表达上升。此过程中MT降低了胞内ROS、超氧化物和H2O2浓度,增强总SOD,SOD2和过氧化物酶活力,上调SOD2、GPX1和SIRT1基因和蛋白表达。抑制SIRT1后,SIRT1基因和蛋白表达下降,胞内ROS、超氧化物和H2O2上升,SOD2和GPX1基因和蛋白表达下降,总SOD、SOD2和过氧化物酶活力减弱,OP-BMMSCs被MT恢复的增殖和成骨能力被抑制,证明SIRT1介导的抗氧化机制在其中起到了关键作用。体内实验经Micro-CT分析示MT给药后股骨BMD、BV/TV升,H-E切片也证实MT给药减少OVX大鼠骨组织微结构破坏。提取体内实验大鼠细胞检测示MT体内给药促进OVX大鼠BMMSCs胞内SIRT1、SOD2、GPX1的基因和蛋白表达升高,ROS、超氧化物和H2O2下降,总SOD、SOD2和过氧化物酶活力增强,从而增强成骨能力。而MT与SIRT1抑制剂同时给药则难以发挥作用,证明SIRT1介导的抗氧化机制在动物机体同样发挥了重要作用。结论:MT通过SIRT1介导的抗氧化机制可以通过提高OP-BMMSCs的抗氧化能力来恢复骨质疏松引起的成骨潜能损伤,防治骨质疏松机体的骨质流失。


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