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联合基因转移FasL、P21~(WAF1/CIP1)治疗人脑胶质瘤的实验研究

王文宏  
【摘要】: 目的 Fas配体(Fas-Ligand, FasL)属于肿瘤坏死因子家族成员, 与其受体Fas结合能诱导易感靶细胞凋亡。P21~(WAF1/CIP1)是位于P53 下游、能通过抑制G1细胞周期依赖激酶活性介导细胞生长停止一调 节因子。近来已证实Fas/FasL系统在免疫系统T淋巴细胞细胞毒活 性中扮演了关键的角色;而P21~(WAF1/CIP1)的过量表达在P53缺乏的人 肿瘤细胞中能诱导其生长抑制和分化。本文研究探讨在体内外基因转 移Fas配体和/或P21~(WAF1/CIP1)过量表达对恶性脑胶质瘤治疗的影响。 方法 本文构建了两种腺病毒载体——一是含有在CMV启动子控 制下的人FasL cDNA(Ad-FL),其编码人Fas配体;另一是含有在 CMV启动子控制下的人P21 cDNA(Ad-P21),其编码人P21蛋白。 在体外分别转导六株人脑胶质瘤细胞,并使其表达;通过MTT、流 式细胞仪、RT-PCR、TUNEL法及荧光显微镜等病理学检查进行 Fas/FasL以及P21~(WAF1/CIP1)表达检测和相关凋亡检测、分析。将Ad-FL 和/或AdP21治疗构建的BABL/c裸鼠人胶质瘤皮下肿瘤及SD大鼠 人胶质瘤脑内肿瘤模型,通过观察皮下肿瘤生长情况以及鼠脑MRI、 相关的病理学检查,分析治疗效果。采用SPSS8.0软件-ANOVA统计 分析实验数据。 结果 ①RT-PCR和流式细胞仪检测六株胶质细胞瘤亲本细胞表 面除SKN-SH外均表达Fas,不表达FasL,而Ad-FL转导的六株胶 质瘤细胞均能表达FasL;Fas表达水平与抗Fas抗体诱导胶质瘤细胞 凋亡敏感性无明显相关性;②RT-PCR检测六株胶质瘤亲本细胞表达 P21~(WAF1/CIP1) cDNA,而流式细胞仪检测到P21呈低水平表达,且与 细胞生长状态有关;Ad-P21转导的胶质瘤细胞株均稳定过量表达P21; ③在体外,Ad-FL、Ad-P21均能显著诱导六株胶质细胞瘤在体外凋亡 或抑制其生长,与对照组相比具有显著性差异(P<0.01);④体外联合 Ad-FL和Ad-P21较单独使用Ad-P21或Ad-FL诱导胶质瘤细胞凋亡 程度强,具有统计学差异(P<0.05);⑤在体内,单独应用Ad-P21或 联合基因转移FaSL. pl——‘$疗脑肢质滴的实验研究 摘要 AdFL能引起脑内SD荷瘤鼠T98G明显消退,与Ad工acZ相比有显 著性差异O<0.of入应用AdFL治疗皮下BALB儿荷瘤鼠U251(对 抗Fas抗体具有抵抗作用)出现炎症细胞侵润,与对照组相比,肿瘤 生长受到明显地抑制(P<0.05人 且荷瘤鼠生存期较对照组AdLacZ 或 CH明显延长(P<0.of);AdPZI对 BALBlc荷瘤鼠 U25石HG44 以诱导细胞凋亡为主,荷瘤鼠生存期也明显延长;③联合应用AdFL 和 AdPZI较单独 AdFL或 AdPZI治疗皮下肿瘤效果明显,皮下 BALBlc荷瘤鼠 U25既出现大量的炎症细胞侵润,也可见胶质瘤细 胞凋亡,荷瘤鼠生存期均较单独 AdFL或 AdPZ!治疗组延长 0 h①联合应用A小FL和A小PZI治疗脑内sD荷瘤鼠肿瘤生 长受到的抑制较单独治疗组作用强,肿瘤消退以细胞凋亡作用为主, 而且荷瘤鼠生存期延长至砚察期结束0叱.05入 结论①人脑胶质瘤细胞表面表达Fas,但不表达FasL;抗Fas 抗体诱导胶质瘤细胞凋亡强度与Fas表达水平无相关性。②对抗Fas 抗体介导凋亡具有抵抗作用的胶质瘤细胞使用AdIL治疗具有明显 效果。③研究证实胶质瘤细胞存在PZI…InRN,但其表面表 达 PZI…‘蛋白分子水平与细胞生长状态有关,而 AdPZI能促使 其稳定过量表达。④首次发现在体内外 AdPZI不仅能通过抑制细胞 周期激酶活性导致细胞生长停滞,也能通过凋亡机制诱导胶质瘤细胞 凋亡或生长消退。@国内外首次运用联合基因转移重组腺病毒 FasL、 PZI…‘治疗人脑胶质瘤,研究证实在体内外可通过诱导细胞凋 亡和l或诱发炎症反应机制促使人脑胶质瘤生长消退或抑制。⑤首次 证实联合基因 FasL、PZI-‘转移人脑胶质瘤细胞较单独基因转 移更具治疗效果;该研究为联合基因治疗恶性人脑胶质瘤提供了新的 依据。


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