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缺血性脑损伤基因治疗的实验研究

刘相名  
【摘要】: 目的:在缺血性脑损伤发生后,用脂质体介导外源性基因TGF-β1对其进行治疗,并对其作用机理进行初步研究。研究神经干细胞移植治疗缺氧缺血性脑损伤的可行性。 方法:将大鼠一侧大脑中动脉栓塞1小时以制作短暂、局灶性脑缺血模型。根据行为实验来判定模型制作是否成功。将含报告基因LacZ的质粒和脂质体的复合体注入对照组(n=16只)大鼠的脑脊液中,治疗组(n=16只)注射含TGF-β1的质粒和脂质体的复合体。5天后做行为试验,取动物脑组织,通过免疫组织化学、RT-PCR和Western blot等方法来鉴定外源基因是否表达;检测脑梗死体积和TUNEL阳性细胞数;用半定量RT-PCR比较治疗组和对照组缺血脑组织中caspase-3表达的差异。取孕龄为12~16天的母鼠,从胎脑中分离神经细胞,进行培养、鉴定。用出生7天的SD大鼠的新生鼠制作缺氧缺血性脑损伤的动物模型,七天后接受神经干细胞移植(移植组,n=16只),同时设置对照组,只注射磷酸盐缓冲液(对照组,n=8只)。6~8周后,作Y迷宫实验,检测大鼠的学习能力和记忆能力。取脑组织作免疫组织化学检查,观察移植细胞是否存活。 结果:由脂质体介导的LacZ基因和TGF-β1基因均在缺血脑组织中表达;和对照组相比,治疗组动物的神经功能有明显改善(P<0.01);治疗组的脑梗死体积和TUNEL阳性细胞数均显著小于对照组(P<0.01);治疗组缺血脑组织中caspase-3 mRNA的表达显著低于对照组。从大鼠胎脑中成功培养出神经干细胞,培养条件下呈悬浮状态生长,形成神经球,绝大多数的细胞表达神经干细胞的标志物神经巢蛋白(nestin)。接受神经干细胞移植组大鼠的学习能力、记忆能力和对照组相比,有明显提高,差异具有显著性(P<0.05)。接受神经干细胞移植大鼠脑组织中可见存活的移植细胞,并和宿主脑组织融合在一起。 结论:缺血性脑损伤发生后,脂质体介导的外源基因可在缺血脑组织中有效表达。脂质体介导TGF-β1对缺血性脑损伤具有明显的治疗作用,其作用机理 缺血性脑损伤基因治疗的实验研究摘要 可能是通过抑制caspase一3的活性而减少神经细胞的凋亡,从而改善由缺血性损 伤而致的神经功能障碍。脂质体介导的基因转染可能是治疗缺血性脑损伤的一种 有效方法。在体外培养条件下,可从胎脑组织中培养出神经干细胞,移植到缺氧 缺血性脑损伤大鼠脑内后,细胞与宿主的脑组织融合在一起,动物的学习、记忆 能力有改善。移植神经干细胞是治疗缺氧缺血性脑损伤的有效方法。


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