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细胞色素P450的诱导和抑制对环磷酰胺骨髓毒性的影响

徐承敏  
【摘要】: 环磷酰胺(Cyclophosphamide,CP)是一种抗癌谱广、疗效较好的抗肿瘤药物,广泛应用于各种肿瘤的治疗。但CP可引起较严重的毒副作用,如骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发和性腺损害等。由于这些毒副作用特别是骨髓抑制,使CP的用量和疗程均受到限制。CP本身无细胞毒性,需经体内的细胞色素P450催化代谢后才能发挥抗肿瘤作用。目前认为,CP主要有两条代谢途径:一条是活化途径,通过P4502B和P4502C催化发生4位-羟化反应,生成具有烷化作用的磷酰胺氮芥(Phosphoramide mustard,PM);另一条分解途径,主要通过P4503A催化N-脱氯乙基反应生成去氯乙基环磷酰胺(Dechloroethyl-CPA)和氯乙醛(Chloroacetaldehyde,CA)。苯巴比妥(phenobarbital,PB)是P4502B、P4502C和3A的强诱导剂;而地塞米松(dexamethasone,DEX)和三乙酰竹桃霉素(troleandomycin,TAO)则分别是P4503A的强诱导剂和抑制剂。本课题通过PB、DEX和TAO等药物改变小鼠体内P450的活性,了解它们对CP骨髓毒性的影响。 (1)用聚乙二醇法制备小鼠的肝微粒体并进行P450含量和P4503A活性的测定,发现PB和DEX处理小鼠后,P450含量分别比对照组增加了1.82倍和3.32倍,差异有显著性;而CP处理后P450含量下降46.78%。通过红霉素-N-脱甲基酶反应测定P4503A的活性,DEX组和PB组分别是对照组的8.30倍和4.82倍,说明DEX和PB 细胞色素P450的诱导和抑制对环磷酞胺骨髓毒性的场响 中文摘要 和PB是P4503A的强诱导剂。 (2)用PB、DEx和TAO处理小鼠,然后以4omg/kg Cp连 续腹腔注射4天,7天后处死各组动物。通过对小鼠体重变化、骨 髓有核细胞数(BMC)、外周血细胞数、骨髓DNA含量、小鼠粒 单系造血祖细胞(CFU一GM)体外培养和骨髓涂片等指标的测定, 发现与CP组相比,PB处理组骨髓DNA含量和增殖性红细胞百分 比有明显增加;DEX处理组小鼠体重变化、粒细胞/有核红细胞和 CFU一GM有显著改善;TAO处理组小鼠的白细胞(WBC)、BMC 和增殖性红细胞百分比有显著升高。 实验结果表明,P450抑制剂TAO能降低CP对小鼠骨髓的抑 制,并对其系统毒性有一定的改善作用。P4503A诱导剂DEX能降 低CP对小鼠的系统毒性和骨髓粒细胞的损害。前者是通过减少PM 的生成,而后者是通过加强N一脱氯乙基反应,相对减弱4一轻化反应 途径,从而均达到降低CP毒性的结果。这为今后进一步研究采用 改变P450活性的方法降低化疗药物的毒性作用,提供了实验基础。


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