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MCI-186干预治疗EAE的疗效及机制研究

赵红如  
【摘要】:多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。好发于中青年人群,女性多见,致残率高。目前尚无特效治疗方法。MS病因和发病机制一直是欧美国家神经学科领域的研究热点。由于条件和技术的限制,国内缺乏对MS的系统研究。本课题从建立MS的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)入手,探讨EAE的发病机制,研究自由基在EAE发病中作用,并给予自由基清除剂MCI-186干预治疗,观察最终疗效,为MS的临床研究工作奠定基础。 目的:一、明确PLP139-151接种雌性SJL/J小鼠诱导EAE模型过程中,小鼠周龄不同是否对EAE发病时间及病情的严重程度存在影响;二、明确MRI扫描在评价EAE血脑屏障(blood brain barrier,BBB)通透性方面的作用及意义;三、明确EAE小鼠中枢神经细胞内Ca~(2+)的变化与病情演变的关系;四、明确EAE预期发病前及发病初期给予MCI-186干预治疗对BBB通透性的影响及在炎症浸润、自由基的产生及细胞凋亡等方面的作用,分析其间的相互关系;结合自然病程的观察,评价自由基清除剂MCI-186治疗EAE的疗效,分析可能的作用机制,寻找最佳给药时间及剂量,为今后临床可能使用MCI-186治疗MS提供实验依据。 方法:(1)选取SJL/J雌性小鼠作为实验动物,用PLP139-151诱导EAE模型,按周龄分组,比较6、8、10、12周龄组小鼠诱导的EAE模型在发病时间及首次发病严重程度上的区别;(2)小鼠腹腔麻醉后予尾静脉注射造影剂Gd-DTPA,对比EAE小鼠发病高峰期、缓解期常规MRI扫描及Gd-DTPA增强MRI扫描T1WI病灶的相对信号强度,并与对照组比较,观察BBB通透性的变化;(3)采用激光共聚焦扫描显微镜观察SJL/J小鼠在EAE发病的不同阶段活体脑片大脑皮层和脑实质部位神经细胞内Ca~(2+)荧光强度的变化,分析神经细胞内Ca~(2+)含量变化与病情变化的关系;(4)予小鼠足垫注射与完全福氏佐剂(CFZ)充分乳化的PLP139-151后分A、B两组,A组尾静脉注射生理盐水,B组在免疫后第二天给予尾静脉注射MCI-186,当日及次日皮下各注射MCI-186一次,第8天断头取血做血常规观察炎症情况,同时无菌取腹股沟淋巴结,同等量培养基悬浮细胞,进行淋巴结细胞记数。取淋巴细胞进行细胞培养,分别予以PLP139-151及PLP139-151加不同浓度的MCI-186刺激,ConA刺激作为阳性对照,~3H-TdR掺入法检


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