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造血干细胞移植术后迟发性出血性膀胱炎的病因学研究

谢颖  
【摘要】: 目的:(1)研究多瘤病毒感染与造血干细胞移植(HSCT)术后迟发性出血性膀胱炎(HC)的相关性。(2)研究造血干细胞移植术后迟发性出血性膀胱炎的相关危险因素。 方法:(1)病例资料:2006年8月30日至2008年4月18日间接受造血干细胞移植术(HCST)血液系统疾病患者共113例,其中男性68例,女性45例,中位年龄33岁(10~62岁)。其中急性髓细胞白血病32例,急性淋巴细胞白血病22例,慢性髓细胞白血病27例,其他疾病32例。根据疾病状态分别采取自体移植29例,同胞全相合异基因移植51例,无关供体全相合异基因移植24例,单倍体半相合异基因移植9例。根据移植类型预处理分别采取改良BUCY,TBI+CY,BEAM等方案。根据HC发生情况将所有HSCT患者分为2组(HC组与非HC组),根据发病级别将所有HC患者分为3组(1级、2级、3-4级)。 (2)病毒检测:在移植前一周至移植后出院当周,每周一次,连续收集所有移植患者的清晨中段尿和外周血。40名健康成人做对照。用病毒DNA提取试剂盒提取血浆和尿液中病毒DNA。PCR扩增多瘤病毒DNA,BamH I内切酶酶切多瘤病毒PCR产物,区分BK病毒与JC病毒,琼脂糖凝胶电泳观察阳性条带。制备BK病毒DNA质粒标准品,实时定量PCR检测BK病毒阳性的尿样本中BK病毒DNA拷贝数。荧光免疫组化法检测移植后患者外周血巨细胞病毒(CMV)抗原。普通PCR扩增腺病毒DNA。探讨各类病毒在迟发性出血性膀胱炎中的作用。 (3)比较HC组与非HC组在性别、年龄、疾病类型、移植类型、预处理方式、aGVHD、BK病毒尿、巨细胞病毒感染、重症感染等方面的差别。研究造血干细胞移植术后迟发性出血性膀胱炎的相关危险因素。 结果:(1)移植及HC发病情况:113例HSCT患者成功植入109例,其中有22例发生HC(发病率19.5%),均为异基因移植患者(占异基因移植的26.2%),包括1级7例,2级11例,3级3例,4级1例。HC中位发生时间为移植后44(13~114)天。 (2)病毒检测结果:普通PCR检测113例HSCT患者尿液660份,其中50例患者检出多瘤病毒(检出率44.2%),包括BK病毒49例,JC病毒1例。实时定量PCR检测尿BK病毒DNA拷贝数,最低拷贝数24.4 copies/μl,最高拷贝数1.03×109 copies/μl。所有HSCT患者在移植不同时间段的外周血共270份、健康对照者尿液40份,均未检出多瘤病毒。 22例HC患者中21例经普通PCR检出多瘤病毒尿,均为BK病毒,检出率95.5%,明显高于非HC组(31.9%),t检验P=0.000。HC患者尿BK病毒首次检出时间为移植后25.09±16.63天,早于HC发病时间(移植后47.42±29.02天),t检验P=0.002。所有HC患者尿BK病毒持续阳性时间为6(1~22)周,长于HC持续时间11(1~38)天。3个不同级别HC患者在HC发病时间,持续时间,BK病毒首次检出时间上无明显差异,但3~4级HC患者尿BK病毒持续检出阳性时间为(13±8)周,明显长于1级和2级患者,分别为(6±3)周、(5±4)周,经方差分析,差异有统计学意义(F=3.855,P=0.042)。HC患者尿BK病毒初次阳性时病毒DNA拷贝数平均水平在104copies/μl,HC发生时病毒拷贝数明显上升,66%患者超过105copies/μl,HC缓解后降至104copies/μl。3~4级HC患者在HC发病前和发病当周病毒拷贝数平均水平均在105copies/μl以上,高于1级和2级患者(104copies/μl左右)。非HC患者尿中BK病毒平均拷贝数水平在(103~104 )copies/μl,低于HC患者。 113例HSCT患者中21例检出巨细胞病毒抗原血症,9例为HC患者,HC患者中发生率为40.9%,高于非HC患者(13.2%),经χ2检验差异有统计学意义(χ2=7.778,Ρ=0.005)。HC患者CMV抗原血症检出时间与HC发生时间分布接近,分别为移植后35天和45天,秩和检验Ρ=0.278。所有HC患者发病前后、非HC患者移植一个月内,共250份尿液及血液标本,40份对照者尿液均未检出腺病毒。 (3)HC危险因素分析:22例HC患者中10例并发重症感染(45.5%),9例并发CMV抗原血症(40.9%),9例并发Ⅱ-Ⅳ度aGVHD(40.9%),均高于非HC组,经χ2检验差异有统计学意义(分别为χ2=16.033,Ρ=0.000;χ2=7.778,Ρ=0.005;χ2=7.778,Ρ=0.005)。结果显示aGVHD发生时间与HC发生时间分布接近,中位时间分别为移植后30天和44天,经秩和检验P=0.185。单因素分析显示无关供体和亲缘半相合移植、含CTX、Bu、ATG/ALG的预处理方案、CMV感染、BK病毒尿、II-IV度aGVHD、重度感染与HSCT术后迟发性HC有关,将上述因素引入COX比例风险回归模型,多因素分析显示仅BK病毒尿、II-IV度aGVHD为HC的独立危险因素(相对危险系数分别为RR=8.911,Ρ=0.004; RR=2.687,Ρ=0.028)。 结论:(1)BK病毒尿是HSCT术后迟发性HC的主要致病原因。如移植后患者尿中检出BK病毒,且尿病毒DNA拷贝数逐渐上升,105 copies/μl时可能预示HC的发生。 (2)无关供体和亲缘半相合移植、含CTX、BU、ATG/ALG的预处理方案、CMV感染、BK病毒尿、II-IV度aGVHD、重度感染与HSCT术后迟发性HC有关。BK病毒尿、II-IV度aGVHD是HC的独立危险因素。急性GVHD可能参与HC的发病机制。


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