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促胰岛素分泌肽融合蛋白的初步药效及同位素示踪法测定其药代动力学的实验研究

邹建伟  
【摘要】:第一部分促胰岛素分泌肽融合蛋白对C57BL/6J小鼠的药效学研究 目的研究促胰岛素分泌肽融合蛋白(以下简称Betalog)对C57BL/6J小鼠的糖耐量、胰岛素水平的影响。 材料与方法①C57BL/6J小鼠32只,随机均分4组:人血清白蛋白(以下简称HSA)组(150μg?kg-1)、Betalog低剂量组(50μg?kg-1)、Betalog中剂量组(150μg?kg-1)、Betalog高剂量组(450μg?kg-1),对照组与实验组于腹腔注药1h后腹腔注射葡萄糖1.5mg?g-1 (体重),各组分别于注药前和注射葡萄糖后0,10,20,30,60,90, 120min从尾静脉采血测血糖水平。②另40只C57BL/6J小鼠,随机均分4组:HSA组(1mg?kg-1 )、给Betalog(1mg?kg-1)后1h组、给Betalog后24h组、给Betalog后48h组,以腹腔注射方式进行持久降糖的糖耐量试验。③另12只C57BL/6J小鼠,分成2组:HSA组(1mg?kg-1),Betalog组(1mg?kg-1),注药1h后腹腔注射葡萄糖1.5mg?g-1 (体重),各组分别于注射葡萄糖后20min和60min从尾静脉采血100μL做胰岛素测定。 结果在急性降糖试验中,HSA组与Betalog中剂量组在注糖后各时间点间血糖值均有差异, Betalog组血糖值低于HSA组。Betalog三种剂量除注糖后20 min及30 min组间有差异外,余时间点均无差异。在持久降糖试验中,注糖后10 min及其以后各时间点,各处理组间比较有差异。经过与HSA组间的两两比较显示:注糖后20 min及30 min点,Betalog的各组与HSA对照组比皆有差异;在注糖后60 min时,注药后1h组与HSA组比有统计学差异,余两组与对照组比无差异;在注糖后90 min时,注药后24h组与HSA对照组比无统计学差异,余两组与对照组比皆有差异。HSA组和Betalog中剂量组在20min、60min胰岛素水平比较有显著性差异。 结论Betalog能有效控制C57BL/6J小鼠糖负荷后的血糖水平,不同剂量对血糖水平有所影响。给Betalog后48h仍能对糖负荷后的血糖水平有所控制。Betalog可明显提高正常小鼠的胰岛素水平。 第二部分促胰岛素分泌肽融合蛋白对GK大鼠的药效学研究 目的研究Betalog对GK大鼠的糖耐量、胰岛素水平的影响。材料与方法12只雄性GK大鼠随机均分2组,分别腹腔注射人血清白蛋白(HSA)(1mg?kg-1)和Betalog(1mg?kg-1),在注药前及注药后0.5h,2h,4h,8h,12h,24h,48h从尾静脉采血测血糖水平,同时分别于2h,8h,48h尾静脉采血100μL行血浆胰岛素测定。 结果模型鼠HSA组的血糖水平在各时间点均较稳定,Betalog组在注药后血糖呈下降趋势,在注药后0.5h,2h,4h与HSA组无差异,而在8h、12h、24h、48h均有显著性差异(P0.01)。两组胰岛素水平在2h无统计学差异(P0.05),8h及48h均有统计学差异(P0.05), Betalog组胰岛素水平高于HSA组。结论Betalog给药48h内对糖尿病模型鼠的血糖控制及促胰岛素分泌有效。 第三部分同位素示踪法测定促胰岛素分泌肽融合蛋白药代动力学实验 目的:研究Betalog在大鼠体内的动态变化规律,阐明该药吸收、分布、代谢和排泄的过程与特点,提供药代动力学参数,为药理、毒理研究和临床合理用药提供依据。 方法:①采用同位素标记示踪法结合三氯醋酸(TCA)沉淀法技术研究125I-Betalog的药代动力学。②用氯胺-T(Ch-T)法对Betalog进行125I标记,标记物的放射化学纯度测定采用三氯醋酸(TCA)沉淀法。该法用于分离Betalog和它的代谢物。③同位素示踪法测量三种不同剂量的Betalog在大鼠体内的血药浓度随时间的变化。大鼠皮下注射剂量分别为150μg?kg-1,300μg?kg-1和600μg?kg-1。用DAS2.0软件拟合大鼠的药物代谢数学模型,并计算其药代动力学参数。④125I-Betalog在大鼠体内的分布采用放射性示踪法。⑤收集大鼠不同时间段排出的尿、粪和胆汁,测量它们的放射性,计算不同时间内累积排出百分数。 结果:①125I-Betalog标记物的放射化学纯度大于90%,Ch-T法标记125I对Betalog的物理化学性质和生物活性无影响。②测量方法准确度在96%~112%范围,各批试验的TCA沉淀前后的标准曲线呈线性(r0.9979),标准曲线的浓度覆盖了样品测量的范围,125I-Betalog的TCA沉淀率基本都大于90%,而TCA沉淀方法测定125I-非特异性沉淀率为5.10%±0.58%。③三种不同剂量的125I-Betalog单次皮下注射后在大鼠体内的动力学过程都符合一室模型,三个剂量组的半衰期T1/2为15.2h~16.7h,大鼠皮下高、中、低三组给药剂量与AUC和Cmax呈线形关系,相关系数都达0.98。皮下给药2h内,血液中以代谢物为主,24h后血液中以原形药为主。④代谢初期,125I-Betalog在大鼠中主要分布的脏器是肾、甲状腺、肺等,给药72 h后,除甲状腺和肾中含量稍高外,其余脏器均很少。此外,药物在大鼠卵巢有较高水平浓集,应关注其生殖毒性。大鼠脑中放射性水平较低,说明Betalog不能透过大鼠的血脑屏障。⑤大鼠体内药物主要通过尿液排出,144h排出95.0%,而排出物中以体内生成的游离放射性125I为主,也就是以代谢物为主。粪中药物的排出很少,占1.5%左右,其中最高含有37.6%左右的原形药物。胆汁中药物的排出11.67%,而粪中排出只占1.5%。 结论:125I-Betalog在大鼠体内药代动力学符合一室模型,AUC与注射剂量成线性相关,肾、甲状腺、肺是它的主要分布器官,而肾脏是它主要的代谢器官。Betalog药代动力学的研究对其进一步的开发具有指导价值。


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