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盐酸吗啡和盐酸利多卡因对神经网络影响的电压阈值法和高内涵技术联合研究

赵永芳  
【摘要】:人体各个器官和系统的功能都直接或间接受神经系统的调节与控制。作为整个机体的控制者、领导者与协调者,神经系统一方面可以受到药物发挥的正面作用,另一方面也可能受到药物产生的负面作用即不良反应。有些药物会加重原有神经系统疾病的症状,有些会表现为类似神经系统的某些疾病症状或精神不良症状。为达到药物安全、合理、有效的使用,定量分析各种药物对神经网络产生的影响具有重要意义。本课题组前期提出的电压阈值测定法可定量评价待测因素对神经网络电兴奋性的影响,并且已经采用该方法研究了酒精、乙酰胆碱和温度对神经网络的影响。本论文分别从毒品和麻醉剂角度选用盐酸吗啡和盐酸利多卡因作为目标药物,并且选用神经组织(大鼠海马脑片)和原代培养的神经网络(大鼠海马神经元网络)两种神经网络模型,定量地分析了两种药物对海马脑片和海马神经元网络电兴奋性的影响,得到神经网络的电压阈值。接着进行了大鼠海马神经元网络在不同浓度盐酸吗啡和盐酸利多卡因作用下高内涵细胞组学实验,研究两种药物对神经网络细胞凋亡和突起长度的影响,并与得到的电压阈值结果进行联合分析,探讨两种药物作用对神经网络电压阈值产生影响的变化机理。本研究首先在MEA上培养大鼠海马脑片和大鼠海马神经元网络,通过对不同浓度盐酸吗啡和盐酸利多卡因作用下的神经网络进行电刺激下响应信号的探测实验,获得两种神经网络的电压阈值。接着绘制两种药物的浓度与神经网络的电压阈值变化关系曲线,定量分析不同浓度的两种药物对神经网络电兴奋性的影响。研究结果显示:1)在不同浓度盐酸吗啡作用下,大鼠海马脑片和大鼠海马神经元网络的电压阈值均高于标准电压阈值,表明盐酸吗啡对神经网络的电兴奋性起抑制作用,且盐酸吗啡浓度与其对神经网络电兴奋性的抑制作用成正相关;2)盐酸利多卡因对大鼠海马神经元网络的电兴奋性起抑制和兴奋双相作用,在0.1~0.5μg/mL浓度范围内,对神经元网络的电兴奋性起抑制作用,并且浓度与电压阈值之间呈正相关性,0.5μg/mL的盐酸利多卡因作用时抑制效果最强;0.5~1.1μg/mL范围内仍表现为抑制作用,但抑制效果逐渐减弱,1.1~1.3μg/mL范围内时,盐酸利多卡因对大鼠海马神经元网络的电兴奋性起增强作用,且随着盐酸利多卡因浓度的增大,神经元网络的电压阈值持续降低;3)通过对比盐酸吗啡与盐酸利多卡因分别作用下大鼠海马脑片和大鼠海马神经元网络电压阈值变化关系,发现两种神经网络的电压阈值变化趋势一致;4)通过对比在同一神经网络模型(大鼠海马神经元网络)的基础上盐酸吗啡和盐酸利多卡因对神经网络电兴奋性的影响发现,盐酸吗啡对神经网络的抑制作用强于盐酸利多卡因。接着,应用高内涵筛选技术,对两种药物不同浓度作用下的大鼠海马神经元网络进行荧光染色,分析药物对神经网络细胞凋亡和突起长度的影响。实验结果显示:1)在本论文选用浓度范围内的盐酸吗啡和盐酸利多卡因不会导致细胞凋亡,对神经网络无毒害作用;2)盐酸吗啡作用海马神经元网络后会改变神经元的突起长度和面积,且这种变化与盐酸吗啡浓度呈现负相关性;3)0~0.5μg/mL的盐酸利多卡因作用下,海马神经元网络的突起长度和面积变化与盐酸利多卡因的浓度呈现负相关性;当浓度从0.5增加到1.4μg/mL时,神经元网络的突起长度和面积则与浓度呈现正相关性;最后,对电压阈值和高内涵实验结果进行联合分析发现,在不同浓度盐酸吗啡和盐酸利多卡因作用下,神经元突起长度改变与电压阈值变化趋势呈负相关性。研究表明,动作电位的起始位置一般在轴丘部位。由于轴丘位置有一个电压门控Na+通道密集带-“钠带”,导致其比胞体和树突部位具有更低的阈值。“钠带”的位置、长度等性质对神经元的兴奋性具有调节作用,推测两种药物作用影响神经元突起长度的改变,导致位于神经元轴突上的“钠带”发生变化,使得神经元的电兴奋性改变,并通过电压阈值的改变表现出来。


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