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以单糖作为手性源在药物中间体合成中的应用

姜宇华  
【摘要】:以单糖作为手性源合成药物中间体是糖化学研究的重要领域之一。本论文着眼于现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求,充分利用单糖的碳链和手性中心合成了N-烷基-1-脱氧野尻霉素、脱水糖醇、他汀侧链的手性砌块和用于催化合成手性仲醇的手性氨基醇催化剂,主要内容如下: 1)2,3,4,6-四-O-苄基-1,5-二-O-甲磺酰基-D-糖醇与胺进行分子间双SN2亲核取代反应生成N-烷基-L-1-脱氧野尻霉素,考察了2,3,4,6-四-O-苄基-1,5-二-O-甲磺酰基-D-糖醇分子内和分子间SN2亲核取代反应竞争机制的控制因素:二甲磺酰基糖醇、胺、反应体系的温度和碱性。其中,2,3,4,6-四-O-苄基-1,5-二-O-甲磺酰基-D-糖醇合成氮杂糖由难到易的顺序为:半乳糖型葡萄糖型甘露糖型;胺合成氮杂糖由难到易的顺序为:乙醇胺烯丙基胺正丁胺。 2)在甲酸、胺和NaBH3CN体系下,2,3,4,6-四-O-苄基-1,5-二羰基-D-葡萄糖醇进行“一锅煮”还原胺化反应合成N-正丁基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧野尻霉素和2,3,4,6-四-O-苄基米格列醇,操作简单安全。 3)通过对2,3,4,6-四-O-苄基-1,5-二-O-甲磺酰基-D-糖醇、2,3,4,6-四-O-苄基-1-O-对甲苯磺酰基-D-糖醇和3,4,5,7-四-O-苄基-1,2-脱氧-1-庚糖烯的分子内脱苄基环醚化反应的立体选择性研究,表明取代基的空间位阻决定了其立体选择性,应用此方法高产率和高立体选择性地合成了脱水糖醇及其衍生物,避免了异构体的拆分。 4)通过对比葡萄糖、半乳糖和他汀侧链手性中心之间相对应的关系之后,设计以葡萄糖和半乳糖为原料合成了2种他汀侧链的手性砌块,分别是3,5-脱氧-1,2-O-异丙叉基-6-O-三苯甲基-α-D-呋喃葡萄糖(产率21%)和(2S,4R)-4-O-苯甲酰基-5-烯-1,2-二醇(产率22%),这些研究工作为开发实用、高效的他汀侧链合成路线提供了良好的技术基础。 5)结合文献,以葡萄糖、半乳糖和木糖为原料合成了5种结构系统调变的手性氨基醇催化剂,并将这些催化剂应用于二乙基锌和醛的不对称加成反应中,研究了催化剂结构对其、立体选择性的影响。结果表明:向基于四氢呋喃的手性催化剂环上引入苄氧基可以改变其对映体选择性;基于1,2-O-异丙叉基-α-D-木糖的手性氨基醇催化剂的对映体选择性由其烷胺基和羟基的位置决定。


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