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胍基化合物的合成与晶体结构研究

韦长梅  
【摘要】:含氮有机化合物构筑了与生命密切相关的氨基酸、核苷酸和蛋白质等物质, 因此该类化合物的研究是学术界和工业界一个非常有兴趣的课题。含氮有机物按 照官能团的次序分为硝基化合物、氨基化合物、胺的衍生物和含氮杂环化合物等。 胺的衍生物如核苷酸、肽和蛋白质等一直是化学和生物学研究的热点内容。近年 来,在胺的衍生物中胍基化合物的研究特别引人注目。 胍基化合物是具有生物活性最强的有机碱之一,它在生理的 pH 介质中就能 质子化,形成带正电荷的基团,能与底物形成静电荷相互作用;另外胍基上的氮 原子和氢原子多,对碳酸酯、磷酸酯和肽有高度的亲合性,容易形成氢键作用, 而且能形成具有几何构型的氢键结构;由于氨基和各种酸能生成水溶性的盐,所 以含有胍基的药物不但容易在体内输送,而且使吸收、渗透更具有选择性。通过 这些相互作用,在体内产生抗炎症作用、交感神经刺激或抑制作用、抗组胺作用、 降压作用、降血糖作用等生理功能,因此胍基是药物设计和药物分子结构改造的 首选基团;胍基还具有广谱抗菌杀菌活性,成为良好的农药和水处理剂。胍基化 合物的研究包括:发现胍的新功能,设计新的胍基化合物、研究胍基化合物新的 合成,在分子水平上深入探讨胍基的作用机制。 本文比较全面综述自然界中胍的生理与生物活性、酶作用机制、药物和杀菌 剂应用以及胍基的合成研究进展。在此基础上,并根据现代学术前沿发展趋势和 工业需要,设计了具有潜在生物活性含有喹啉、氟原子等基团的胍基化合物,应 用新技术新方法研究合成工艺、分子结构、分子之间的相互作用和生物活性等。 为药物设计提供新的靶点和设计思路,为应用提供基础研究。 根据类似物原理设计并成功地合成出了具有潜在生物活性的苯胍、喹啉胍和 阿魏酸酰胍化合物,用 IR、NMR、MS 和 EA 等方法表征了所合成的胍基化合 物,4-氟苯胍硫酸-盐酸复盐和乙酰阿魏酸酰胍未见文献报道。初步的生物活性 实验结果表明:这些胍基化合物具有抑菌性能。 单晶的 X-射线衍射分析是现代化学研究中重要的技术手段之一,能从原子 水平上研究化学物质微观结构和相互作用。胍基化合物的溶解性大,碱性强且带 正电荷,不易形成单晶;为此,通过反复仔细地调节溶液 pH 值和浓度,使用挥 I WP=4 韦长梅 胍基化合物的合成与生物活性研究 2004 年 5 月 发的方法首次培养了六个具有超分子结构的新的胍基化合物单晶:二水合 4-胍基 苯甲酸盐酸盐、4-胍基水杨酸、4-甲氧基苯胍盐酸盐、4-氟苯胍硫酸-盐酸复盐、 8-喹啉胍盐酸盐及 5-(8-羟基喹啉胍)二盐酸盐;通过 X-射线衍射测定和晶体结构 的解析工作,获得了它们的晶体结构数据,向英国的剑桥晶体库提交了它们的 CIF 表,均获得了其晶体编号(CCDC 号),证明这些晶体结构在国内外均未有 文献报道。 根据晶体结构数据获知:取代基不同的芳香胍晶体属于不同晶系,二水合 4-胍基苯甲酸盐酸盐属于单斜晶系,空间群是 P21/c;4-胍基水杨酸内盐属于正交 晶系,空间群是 Pbcd;4-甲氧基苯胍盐酸盐属于三斜晶系,空间群是 P-1;4-氟 苯胍盐酸-硫酸复盐属于三方晶系,空间群是 R3c;8-喹啉胍盐酸盐属于正交晶系, 空间群是 P212121;5-(8-羟基喹啉)胍二盐酸盐属于单斜晶系,空间群是 C2/c。根 据晶体数据分析计算结果证明胍基和芳环是共轭的、非共平面的;单分子结构透 视图和晶胞堆积图显示胍基的质子化和分子间氢键等弱相互作用,形成了新的含 胍基的超分子结构体系。 获得的晶体数据为胍化合物的酶作用机制研究、超分 子和分子识别研究,尤其是分子间氢键及其它弱相互作用研究提供了基础数据; 还为开发胍基化合物的新产品和新应用提供依据。 成功地研究了合成芳香胍的新方法即三氧化硫脲— 混合溶剂法,并应用正交 实验设计和极差计算方法设计实验程序,经实验研究得到了合成芳香胍基化合物 的优化条件:反应温度为 25℃左右,反应液的 pH=8~9,芳胺与三氧化硫脲的 物料配比(mol:mol)为 0.7~0.8,溶剂中水与有机溶剂的合适比(mL:mL)为 0.8~ 1.0,不同的芳香胺根据其溶解度选择不同的有机溶剂。用三氧化硫脲的混合溶 剂法合成了含不同取代基的芳香胍化合物,产品收率为 63~83%,解决了三氧化 硫脲只能与对氨基苯甲酸生成胍基化合物而与不溶于碱性水溶液的芳香胺难以 反应的难题;既拓宽了三氧化硫脲作为胍基化试剂的应用范围,也提供芳香胍新 的合成方法;为各种芳香胍化合物的合成提供有价值的参考。 本文在胍基化合物的前体——芳胺和芳香硝基化合物的合成研究中,考虑环 境友好的因素来设计合成路线。在芳烃的混合硝化产物中,往往只有一种异构体 是制备者需要的,而芳烃的定向硝化技术是解决这个问题的有效途径,而且可望 提高经济效益。特别是对一些市场需求量虽小经济附加值高的芳香硝基化合物的 II WP=5 南京工业大学博士学位论文 制备具有很好的应用价值。本文研究芳硝基化合物的合成是应用定向硝化方法来 提高目标化合物的收率,以减少副产物和三废的形成。浓 HNO3和多聚磷酸为硝 化剂对苯乙腈、氯苯具有良好的定向硝化作用,显著提高苯乙腈和氯苯对位硝化 产物的收率,分别为 64.69%、85.32%,该工?


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