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手性海因、环二肽的合成及不对称氰醇化研究

韩邦友  
【摘要】:光学活性氰醇的不对称催化合成对合成具有光学活性的新型医药、农药产品 有着十分重要的意义,其中(S)-α-氰基-3-苯氧基苯甲醇是合成一系列光学活性 拟除虫菊酯如溴氰菊酯、氰戊菊酯等的重要中间体,研究其不对称合成的成熟方 法是制取高光学纯度拟除虫菊酯杀虫剂的关键。本文对光学活性的手性海因、手 性环二肽的制备及其对不对称氰醇化催化的作用进行了研究,将所制备的多种手 性海因、手性环二肽应用于 3-苯氧基苯甲醛的不对称氰醇化反应,考察了此类 催化剂的对映选择性;同时,结合工业生产实际,对此类光学活性催化剂在“酰 氯-醚醛一锅法”生产氰戊菊酯工艺中的不对称诱导效能进行了研究,具有一定 的理论和实际应用价值。 首先,在参阅文献和实验探索的基础上,研究了由氨基酸为起始原料制备 3,5-二取代手性海因的合成工艺。系列氨基酸分别与异氰酸苯酯(异氰酸苄酯) 经缩合、环化反应得到十种手性海因化合物(5S or 5R)-5-(5-取代)-3-苯基-2,4- 咪唑啉二酮(1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j),它们均具有光学活 性,经元素分析、IR 及 HNMR、13CNMR 分析证实其结构与预期结构吻合。并对文 1 献报道的水相缩合体系作了改进,确定了水-水溶性有机溶剂的均相缩合体系, 使缩合产物与副产物二芳基脲得到有效分离,保证了最终环化产物的纯度。详细 探讨了原料配比、溶液 pH 值、反应温度、反应时间等合成条件对制备手性海因 实验结果的影响;确定了缩合反应的 pH 值比相应的氨基酸的等电点约大 1.5-2.0,异氰酸酯:氨基酸的摩尔比在 1.2-1.4 时较好,环化时间以 3.5-4h 为 佳。结果表明,改进后的手性海因制备工艺,反应迅速,产品色泽好,产率达 75%。其中,所合成的十个手性海因化合物中的 1c、1d 化合物未见文献报道。 研究了由 L-苯丙氨酸(D-苯丙氨酸、L-亮氨酸)、L-组氨酸(D-组氨酸)为起 始原料,通过对苯丙氨酸(亮氨酸)氨基保护,对组氨酸羧基保护,接肽,加氢 脱保护基,甲醇回流成环制备手性环二肽的合成工艺,得到一系列结构类似的手 性环二肽化合物。所合成的环二肽系列化合物及前体 2b、2c、2d、2e、2f、2g、 2h 均具有一定的光学活性,经熔点测定、元素分析、IR 及 HNMR、13CNMR 分析证 1 实其结构与预期结构一致。并对混合酸酐法和活泼酯法进行对比试验,详细探讨 I WP=4 韩邦友:手性海因、环二肽的合成及不对称氰醇化研究 2004 年 5 月 了原料配比、反应物浓度、反应温度、加氢脱苄时间、回流环化时间等合成条件 对手性环二肽制备实验结果的影响;特别是对手性环二肽的结晶形态、活性碳吸 附固载进行了研究,保证了最终环化产物的纯度及产品的不对称诱导效能。在多 次试验的基础上,结合江苏快达农化股份有限公司的光气资源优势,对活泼酯法 的合成技术进行了改进,用光气代替三氯氧磷、用固碱代替液碱。结果表明,改 进后的手性环二肽制备方法,工艺简单、收率高、污染少、原料易得、成本低, 利于工业化,产率可达 65%,优于混合酸酐法,该项技术发明已申请了我国发明 专利。 为了研究本文所制备的手性海因的催化活性,首先考察了它们在 3-苯氧基 苯甲醛不对称氰醇化中的诱导作用,并对氰醇化加成反应条件作了初步探讨。实 验证明,手性海因 1e、1f、1g、1h、1i 在此反应中均具有一定的催化活性;其 中 1e 的对映选择性较高,所得氰醇 e.e.值达 35.5%;1i 的选择性较低,为 6.1%。 它们的不对称诱导效能依次是 1e1f1h1g1i。并且证实:(R)-型手性海 因能够催化(S)-构型氰醇(如 4b),(S)-型手性海因能够催化(R)-构型氰醇(如 4a),与有关文献报道结果一致。 为了进一步考察手性海因在不同反应体系中的不对称诱导活性,我们结合江 苏快达农化股份有限公司的“酰氯-醚醛一锅法”法生产氰戊菊酯工艺,进行了 手性海因催化合成(S,S)-氰戊菊酯的应用试验,旨在初步探索其工业化生产条件 下的催化活性。试验表明,手性海因 1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、 1j 在“酰氯-醚醛一锅法”生产氰戊菊酯反应过程中,都有一定的催化活性,其 中 1e、1f、1g、1h、1i 表现出了与在氰醇化反应中几乎相同的对映选择性,其 对映选择性为:1e1f1h1g1i。其中使用(S)-型催化剂 1e 所得(S,R)- 氰戊菊酯 5e 的 e.e.值仍高达 34.1%, 使用(R)-型催化剂 1f 所得(S,S)-氰戊菊 酯 5f 的 e.e.值为 21.7%。 对所制备的手性环二肽催化剂在“酰氯-醚醛一锅法”生产(S,S)-氰戊菊 酯的不对称催化作用进行研究,并对不对称氰醇化加成反应条件、不对称催化机 理作了初步探讨。实验证明:手性环二肽 2e、2f、2h 在此反应中均具有一定的 催化活性;其中 2f 的对映选择性较高,所得(S,S)--氰戊菊酯含量为:87.56%, 对映体 e.e.值高达 83.1%,超过国外生产(S,S)-氰戊菊酯的水平(S,S-氰戊菊酯 II WP=5 南京工业大学博士学位论文 含量≥75%);环(D-苯丙-D-组)与环(L-亮-L-组)不对称氰醇化所得氰戊菊酯的手 性一致,与环(L-苯丙-L-组)的催化效果相反。它们的不对称诱导效能与催化剂 的形态、CN-的来源、溶剂的种类、催化剂用量、反应时间有很大的关系,其中 催化剂的形态和 CN-的来源影响较大。胶状


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