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氯美昔布及其类似物制备的研究

李芬芬  
【摘要】: 研究已证实人体内存在两种同工酶:COX-1和COX-2,组成酶COX-1用于保持基本的生理功能。如血小板聚集、预防胃病变和维持正常的肾脏功能。另一种同工酶COX-2具有大约60%的与COX-1相同的氨基酸序列,COX-2在病理炎症状态下发挥抗炎镇痛的重要作用。为新一类抗炎制剂选择性COX-2抑制剂的研发提供了理论依据。 氯美昔布是一种新型COX-2选择性抑制剂。已研制用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、锐痛等症状。它与目前临床使用的对COX-1和COX-2都产生抑制的非甾体抗炎药相比,副作用有了很大的改善。研究它的合成具有重要的实用价值和社会效益。 本论文综述了COX-2抑制剂的发展、分子基础、构效关系、分类以及氯美昔布的药学特性和发展现状及趋势。着重研究了第二代COX-2抑制剂氯美昔布的合成工艺,并对关键步骤进行了工艺优化;同时也对其结构类似物的制备进行了研究。 以对甲苯胺为起始原料经过氯乙酰化、醚化、重排、再经氯乙酰化、傅克烃基化的环合反应、开环反应制得氯美昔布。整个过程进行平稳,各步收率均高于文献值。反应总收率达到58.8%。 在氯美昔布合成工艺中,2-氯-N-4-甲基苯乙酰胺(Ⅰ)与2-氯-6-氟苯酚进行缩合反应时,加入适量的PEG2000后,(2′-氯-6′-氟苯)- 4-甲基苯-胺(Ⅱ)的转化率由82.9%提高到94.7%;最后一步环合反应加入适量的PEG2000后,氯美昔布的转化率也由81%提高到89.6%。 氯美昔布制备过程中环合反应产率不高,对这一关键步骤进行了工艺的优化,通过研究环合反应温度、2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯)-N-4-甲苯乙酰胺(Ⅲ)与无水AlCl_3物质的量的比、反应时间对1-(2′-氯-6′-氟苯)-5-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮(Ⅳ)的转化率的影响。得到环合反应这一关键步骤的最佳工艺条件为:反应温度165~170℃,n(Ⅲ)∶n(AlCl_3)=1∶1.3,反应时间5h。此时环合反应产率达到83%。 对氯美昔布结构类似物2-(2′,3′-二氯苯胺)-5-甲基苯乙酸的合成进行了探索。制备(2′,3′-二氯苯胺)-5-甲基苯乙酸这种新物质采用与氯美昔布相似的合成工艺,即对甲苯胺与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成2-氯-N-4-甲基苯乙酰胺,再与2,3-二氯苯酚发生缩合反应,在重排试剂作用下发生重排得到(2′,3′-二氯苯)-4-甲基苯-胺,再经


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