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不同补料控制方式下发酵生产头孢菌素C的性能比较研究

桑美纳  
【摘要】:头孢菌素C(Cephalosporin C,CPC)是一类半合成头孢类抗生素的中间体,主要由顶头孢霉菌发酵生产制得。头孢菌素C衍生类抗生素产品具有高效、低毒、抗菌谱广、对β-内酰胺酶稳定性好等优点,在临床上得到广泛应用。本学位论文在7 L规模发酵罐下,对利用顶头孢霉菌(Cephalosporins acremonium HC-3 )发酵生产头孢菌素C过程的最优底物流加工艺进行了研究,探讨和比较了不同碳源和氮源流加方式对发酵性能的影响,并对CPC主合成期内不同豆油流加方式下的CPC发酵进行了代谢分析,找出了最优流加条件下CPC发酵得以高效进行的原因。论文主要内容和结果如下: (1)提出了一种新式、硫铵-豆油耦联型的硫铵流加策略。研究发现,采用与豆油流加相耦联的方式流加硫铵(豆油和硫铵的流加质量比为1:0.17),可将发酵液中的氨态氮(NH4+-N)浓度控制在3-6 g/L之间,同时满足了发酵前期细胞生长与CPC合成对氮源和硫源的需求,促进了顶头孢霉菌菌丝分化,为CPC发酵主酵期的CPC高效合成创造了前提条件。 (2)在耦联型的硫铵流加策略的基础上,比较了CPC合成期内间歇、匀速和DO-Stat自动流加三种不同豆油流加方式的发酵性能。研究发现,耦联使用硫铵+后程通富氧空气DO-Stat法进行硫铵和豆油的同时补料的CPC发酵,可将碳源浓度与溶解氧浓度DO同时控制于适中水平,使CPC合成以高浓度和低副产物积累的方式进行,最终CPC浓度和得率分别达到35.77 g/L和13.3%。主代谢副产物去乙酰氧头孢菌素C (DAOC)的积累量和DAOC/CPC分别仅有0.178 g/L和0.5%。 (3)对CPC主合成期内不同豆油流加方式下的CPC发酵进行了代谢分析。研究发现,以DO-Stat法限制豆油流加,更多的碳流可以引向CPC前体的合成方向,外部添加的蛋氨酸可以得到有效利用。更加重要的是,基于DO-Stat法的限油流加方式可以适度弱化TCA循环的代谢通量,减少CO2的释放,使CPC和细胞得率同时得到提高。 (4)将优化得到的流加发酵工艺用于50 L罐中试实验,流加控制程序在发酵后期正常启动,最高CPC发酵效价与现有工业发酵水平持平,自动控制的优越性得到体现,达到了预期效果。


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