来那度胺—烟酰胺共晶的制备与表征

【摘要】：药物共晶是不同于溶剂化物、水合物等固体形态的一种新型的药物固体形态。它能改善药物分子的理化性质,包括生物利用度、溶解性和稳定性等,但是又不改变药物活性成分本身的结构条件,是当前晶体工程学的研究热点之一。本文以来那度胺和烟酰胺作为研究对象,对来那度胺-烟酰胺共晶的制备方法、表征、溶解度和制备过程的固相转变速率进行了研究,初步建立了来那度胺-烟酰胺共晶的定性分析平台。首先,通过无液研磨法、加液研磨法和浆式结晶法制备了来那度胺-烟酰胺共晶,并利用粉末X射线衍射法(Powder X-ray Diffraction,PXRD)、差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)、热失重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA)和红外光谱(Fourier Transform Infrared Spectroscopy,FTIR)法对制备的共晶进行分析,并考察了研磨时间和溶剂的种类对制备共晶过程的影响。其次,通过静态紫外法测定了来那度胺、烟酰胺及其共晶在水、甲醇和乙醇中的溶解度。然后用Apelblat方程和?h方程将测得的溶解度数据进行拟合,拟合数据和实验数据相差较小,说明两个方程都能较好关联来那度胺、烟酰胺及其共晶的溶解度。再次,使用密度泛函方法中的B3LYP/6-31G(d)基组来模拟计算来那度胺-烟酰胺共晶的结合能,并模拟溶剂对共晶溶解度的影响,为筛选共晶形成物和选择合适的溶剂提供参考。最后,通过DSC定量法测定了无液研磨与加液研磨制备来那度胺-烟酰胺共晶过程中固相转变的速率,考察了温度和溶剂对固相转变速率的影响。