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双歧杆菌对便秘的影响及其作用机理研究

王琳琳  
【摘要】:便秘是一种常见的功能性胃肠道疾病,其临床症状主要包括:排便次数少、频率低、大便干结,胃肠道排空时间延长。近年来,随着社会老龄化,现代生活节奏的加快,人们生活水平的提高,饮食结构的改变以及社会、心理等因素的影响,便秘在我国的发病率呈逐年上升的趋势。目前用于治疗便秘的主要临床药物包括渗透性泻剂或刺激性泻剂,但这些药物或多或少都存在着价格昂贵、毒副作用大、易产生药物依赖、而且并不是对所有的患者都有效等问题。临床研究表明便秘患者肠道内存在严重的菌群失调,主要表现为,双歧杆菌、乳杆菌数量明显减少,致病菌、条件致病菌数量明显增加,许多动物实验也证明,肠道菌群参与了实验性便秘的发病。通过给予益生菌对其局部的微生态环境进行调节,达到治疗便秘的目的,是目前该领域研究的新思路。因此,本研究以可食用的14株双歧杆菌和可以被其利用的3种低聚糖为研究对象,探索双歧杆菌对便秘的影响及其作用机理,主要结果如下:首先建立便秘动物模型,分别给小鼠灌胃14株双歧杆菌,通过检测便秘相关指标(粪便含水量、小肠推进率和首粒排黑便时间),发现双歧杆菌在缓解便秘方面具有种间差异,其中两歧双歧杆菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌缓解便秘效果最好,青春双歧杆菌和短双歧杆菌部分菌株具有缓解便秘的作用,动物双歧杆菌在提高粪便含水量方面具有效果,而在改善肠道转运时间方面无效。从小鼠粪便中SCFAs的含量,肠道菌群的变化情况、便秘相关胃肠调节肽以及菌株本身的生物学特性方面对双歧杆菌在缓解便秘方面具有种间差异的原因进行了分析,结果发现:具有粘附作用的双歧杆菌,增加了便秘小鼠粪便中乙酸的含量,增加了Firmicute/Bacteroidetes的比率,表现在属水平上,主要是增加了Lactobacillus的相对丰度,和减少了Alistipes,Odoribacter和Clostridium的相对丰度,同时双歧杆菌处理组小鼠血清中兴奋性递质(MTL,Gas和SP)和抑制性递质(ET-1,SS和VIP)的分泌都趋于正常。在发现双歧杆菌缓解便秘可能与菌株的粘附特性有关之后,我们将菌株分成两组,一组全部具有粘附特性(MB1),一组全部不具备粘附特性(MB2),然后对其进行缓解便秘的动物实验研究,结果发现:具有粘附作用的双歧杆菌混菌明显提高了便秘小鼠的粪便含水量,小肠推进率及缩短了首粒排黑便时间,显著增加了粪便中乙酸、丙酸和丁酸的含量,通过比较MB1与MB2粪便菌群,我们发现具有粘附作用的双歧杆菌混菌(MB1)主要增加了Bifidobacterium和Lactobacillus的相对丰度,降低了Coprococcus和Odoribacter的相对丰度。同时,具有粘附作用的双歧杆菌混菌增加了小鼠血清中兴奋性递质的分泌和降低了抑制性递质的分泌。由于双歧杆菌培养条件的苛刻,以及大部分的双歧杆菌并不能通过胃酸、胆汁酸的侵蚀,所以到达肠道内且有活性的菌的量有限,这就限制了双歧杆菌的使用,而益生元具有更大的耐受胃肠液的能力,低成本,低风险,并相对较容易加入饮食中,因此对现有的14株双歧杆菌可利用的低聚糖对便秘小鼠肠道菌群及SCFAs的影响进行了研究,结果发现:低聚半乳糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖可被14株双歧杆菌利用,其中低聚半乳糖缓解便秘效果最好,显著增加了粪便中乙酸和丁酸的含量,增加了Lactobacillus和Bifidobacterium相对丰度而降低了Odoribacter,Alistipes和Bacteroides的相对丰度。由于小鼠是盲肠发酵,因此对小鼠盲肠内容物肠道菌群进行了研究,发现低聚糖显著增加了Bifidobacterium,Bacteroides,Rikenella和Lactobacillus的相对丰度,降低了Oscillospira,Coprococcus和Dorea的相对丰度。便秘的发病多于肠道能动性和免疫功能的改变、菌群失调、肠神经系统(主要是神经递质失衡)等因素有关,同时,由上述三章的结果,我们发现:SCFAs可能会具有缓解便秘的作用,因此,我们从SCFAs对便秘的缓解作用,对肠神经系统,尤其是5-HT的影响、对肠道菌群、对Treg细胞以及相关细胞因子的影响进行了研究,发现双歧杆菌缓解便秘的机制是:双歧杆菌通过其粘附作用定植于肠粘膜,进一步影响肠道中SCFAs的水平,SCFAs一方面通过改善便秘所引起的肠道菌群失衡的现象达到缓解便秘的目的,另一方面则通过调控Th17/Treg的失衡状态缓解便秘。


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