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基于动态代谢通量分析的发酵过程建模与优化

高岩  
【摘要】:在现代生物技术的发展历程中,发酵过程是实现生物技术产业化的重要环节。当代发酵工程技术融合了代谢工程、基因工程等,已在食品、化工与医药领域取得了巨大成就。建立准确有效的发酵过程模型是实现控制、优化与过程监测的关键前提。现阶段通常采用动力学模型或智能化模型,此类模型均描述了发酵过程的近似宏观特性,而微生物生长过程错综复杂,现有模型缺少对发酵代谢机理的分析与利用,无法利用宏观操作变量调控微观元素。本文根据代谢网络信息提出了一种基于动态代谢通量分析(Dynamic Metabolic Flux Analysis,DMFA)的发酵过程建模与优化策略。具体研究内容如下:(1)代谢网络的通量分布求解。代谢通量是构成细胞生理学的重要因素,决定了细胞的生化特征,论文采用DMFA方法对代谢网络中的通量分布进行定量分析。首先根据非稳态特征建立通量均衡方程,同时将代谢通量描述为一组自由通量的组合,再引入一个DMFA时刻的概念,在各时间区间内对自由通量进行分段线性化,获得基于时间序列的代谢通量函数,并采用最小二乘方法进行求解。最后通过青霉素仿真实验和赖氨酸小试规模实验对DMFA方法进行验证。(2)通过建立宏观操作变量与代谢通量之间的映射模型,将微观和宏观信息进行关联。DMFA方法能够精确计算代谢通量分布,却无法描述代谢通量与宏观操作变量之间的映射关系,因此论文提出建立基于宏观、微观双层面信息的发酵过程模型。针对发酵过程的非线性、多阶段特性,论文采用多模型建模策略。首先通过高斯混合模型(Gaussian Mixture Model,GMM)聚类算法对发酵过程进行阶段划分,利用期望最大化(Expectation Maximization,EM)方法估计各子高斯成分的参数,每个子成分利用加权偏最小二乘(Weighted Partial Least Squares,WPLS)建模算法,再将各子模型融合获得全局输出。该模型充分结合代谢机理信息,能够准确描述操作变量与代谢通量之间的映射关系。最后通过青霉素仿真实验和赖氨酸小试规模实验验证模型的有效性与通用性。(3)基于宏观-微观操作模型的发酵工艺优化。当前发酵过程优化策略中所使用的模型通常缺乏代谢机理的表达,致使包含信息量较少,极大限制了优化模型的设计。论文根据所建新型模型,提出了基于宏观、微观双层面信息的优化策略。首先将发酵过程划分为菌体生长和产物合成两个阶段,考虑菌体、能量、产物、副产物等代谢物于不同阶段中的代谢要求进行优化目标设计,并根据常规动力学特征和代谢信息添加约束条件,最后采用多目标粒子群优化(Multi-Objective Particle Swarm Optimization,MOPSO)算法求解优化模型。通过对青霉素发酵过程中的底物流加速率和pH进行优化实验,证明所提优化策略能够有效节约成本、提高产量。


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