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具有抗幽门螺杆菌感染作用乳杆菌的筛选及其临床效果评价

张美怡  
【摘要】:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是消化性胃溃疡、慢性胃炎和胃癌等多种消化道疾病的重要致病因素,根除H.pylori是预防胃肠道疾病的有效手段。而目前的疗法频繁使用抗生素,H.pylori出现的抗药性以及患者的不良反应大大降低了其治疗有效性。大量细胞和动物实验证明乳杆菌具有拮抗H.pylori并降低其定殖的作用效果,然而相关的临床研究数量较少,且主要集中在国外商业菌株如鼠李糖乳杆菌GG。因此,本研究拟通过体外体内实验筛选潜在抗H.pylori感染的菌株,并评价其临床作用效果,以期开发可用于干预治疗H.pylori感染的自主知识产权乳杆菌。首先评价了98株乳杆菌体外抑菌能力和降低H.pylori粘附胃上皮细胞的作用效果,发现其中66株乳杆菌有不同程度的抑菌作用(抑菌圈直径在9.41-13.88 mm之间),其中9株乳杆菌能显著降低H.pylori粘附(粘附率降低值在24.76%-31.26%之间)。选取了7株可有效抑菌和降低H.pylori粘附的乳杆菌,并进一步结合16S rRNA扩.增子测序和实时荧光定量PCR技术考察其在小鼠胃部的定殖能力。结果表明乳杆菌灌胃后,小鼠胃部菌群多样性明显提升,Lactobacillus、Proteus、Enterococcus等微生物的丰度发生显著变化。6株乳杆菌可在小鼠胃部定殖超过一天,其中4株乳杆菌(卷曲乳杆菌G14-5M、鼠李糖乳杆菌JS-SZ-2-1、瑞士乳杆菌M2-09-R02-S146和植物乳杆菌CCFM8610)定殖时间超过3天,故挑选相关菌株进行临床实验评价。临床实验招募了97名H.pylori阳性患者,随机分为5组,分别服用安慰剂和4种乳杆菌,一个月后测定指标评价效果。结果表明4株乳杆菌均可不同程度的降低H.pylori感染,包括降低临床受试者14C呼气值(Urea breath test,△UBT 71.58-120.40 dpm/mmol)和减轻H.pylori感染引起的胃肠症状(Gastrointestinal symptom rating scale,△GSRS 3.62-5.00),卷曲乳杆菌G14-5M和瑞士乳杆菌M2-09-R02-S146还可以降低受试者血清中白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)的含量。此外,乳杆菌干预过程中受试者的肠道菌群结构无明显变化,且干预过程中无不良反应发生。进一步对乳杆菌抗H.pylori的体外效果和临床效果进行相关性分析,结果表明临床受试者H.pylori定殖密度降低值与乳杆菌抑制H.pylori粘附率相关性最强,相关系数达到了0.96。最后,结合这4株菌的基因组和抗生素表型实验初步评估4株菌的安全性。结果表明这4株菌均含有抵御外源物质侵入的CRISPR-Cas系统,且不存在有潜在危害性的毒力因子。虽然4株菌都携带抗性基因,但除植物乳杆菌CCFM8610外其余3株菌的抗性基因均不在前噬菌体上,转移的可能性较低。抗生素表型实验结果表明,含抗性基因较多植物乳杆菌CCFM8610表现出多重抗性,其余3株菌只对一种或两种抗生素表现出抗性,总体安全性相对较高。


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