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含噁二唑结构单元的SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价

孟祥东  
【摘要】:蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)与蛋白酪氨酸激酶(PTKs)一起协同作用许多细胞活动,包括增殖、分化、存活、代谢和免疫反应等。目前已有多种靶向PTKs的小分子抑制剂被FDA批准上市,同时许多小分子抑制剂正处于临床阶段。但作为和PTKs家族关系最为密切一起协同作用的PTPs家族蛋白目前尚未有靶向抑制剂成功上市。PTPs家族中SHP2由PTPN11编码,广泛表达于人体各个器官中,参与多个细胞内致癌信号传导级联反应。研究表明,在几种人类疾病中已经发现SHP2的异常(包括已识别的突变,过度表达和下调)会导致底物以及结合伴侣的催化活性和结合亲和力发生变化。SHP2的失调会导致各种人类疾病,包括Noonan综合征(NS)、Leopard综合征(LS)、白血病和实体瘤等。对于血液瘤疾病的治疗药物尤其是对青少年粒单细胞白血病(JMML)和急性髓系白血病(AML)等罕见病缺乏有效的临床治疗手段。目前已被证实在白血病中的SHP2可作为肿瘤启动子。在过去的二十年中,小分子SHP2抑制剂引起了广泛的关注。然而,PTPs家族催化域的高度同源性使开发SHP2抑制剂存在巨大挑战,同时目前小分子抑制剂的生物利用度低等问题也阻碍了SHP2抑制剂的发展和应用。因此,迫切需要研发具有高SHP2选择性和结构新颖的小分子抑制剂。噁二唑环作为酯键和酰胺键的生物电子等排体,是一种备受关注的药学支架,已广泛应用于药物分子设计研究中。目前已表现出广泛的生物活性,具有重要的应用价值。但目前尚未有靶向抑制SHP2的噁二唑类化合物,因此本论文将噁二唑杂环应用于小分子SHP2抑制剂的设计,并对其进行合成及生物活性评价。本课题组前期以含2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯结构单元的阳性化合物为研究基础,设计并合成了靶向PTPs家族多个化合物库,本论文基于已有的结构效关系进行骨架跃迁得到了一系列噁二唑化合物。首先以1,2,4-噁二唑为母核,针对结构中在1,2,4-噁二唑的3位苯环替换各种杂环和引入不同取代基,合成得到一系列1,2,4-噁二唑类化合衍生物。其对SHP2蛋白抑制生物活性评价实验结果表明,当连接基团为硝基苯时得到化合物10,对SHP2蛋白表现出对一定的抑制活性(IC_(50)=10.44±0.37μM)。紧接着我们进一步设计合成了一系列带有硝基的取代化合物,发现活性化合物19(IC_(50)=7.94±0.71μM)。我们进一步衍生化,得到了抑制活性更优异的化合物35(IC_(50)=42.12±3.11μM)和化合物37(IC_(50)=9.94±0.17μM)。根据1,2,4-噁二唑的抑制活性,我们设计合成了一系列1,3,4-噁二唑化合物,得到了有较好SHP2抑制活性的化合物63(IC_(50)=8.00±0.85μM),化合物66(IC_(50)=2.73±0.20μM)、化合物68(IC_(50)=11.35±0.68μM)、化合物70(IC_(50)=12.92±1.23μM)和化合物77(IC_(50)=24.60±0.40μM)。总结1,2,4-噁二唑类化合物和1,3,4-噁二唑类化合物对SHP2蛋白抑制活性评价结果,发现4-甲氨基-3-硝基苯基和3-(呋喃-2-甲酰胺基)-苯基基团对该类抑制剂有重要作用。进一步的细胞实验说明,化合物66在TF-1细胞中具有较好的抗增殖能力(IC_(50)=6.67±0.58μM)并且下调了TF-1细胞中的p-ERK水平。该研究为后续新型SHP2蛋白抑制剂的研发提供了新思路。


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